脂質體范文10篇

目的：脂質體前體的制備解決了脂質體分散系的物理不穩定性：如藥物的滲漏、粒子的聚集以及磷脂在液態下的氧化、水解，為脂質體在臨床上的應用提供了一個行之有效的方法，它使脂質體以固態形式貯存，只是在臨用前加入分散介質即可再分散形成脂質體。方法：對近年來國內外脂質體前體的研究情況做文獻檢索，介紹了各種制備方法及影響新脂質體粒徑和藥物包裹率的因素。結果：通過適當的方法及選擇合適的支持劑，可以制備出穩定性好、包裹率高的脂質體前體。結論：對脂質體前體的進一步研究有一定的意義。

近年來，脂質體做為藥物載體已被廣泛研究，一部分工作已達到了臨床應用階段［1］。脂質體能夠適用臨床，必須達到如下要求：具有較高的包裹率；完全除去所含有機溶劑；能夠經受滅菌；制備方法適合工業生產。目前，脂質體的制備方法主要有醚注入法、逆向蒸發法、薄膜法等［2］，研究者們對這些方法都進行了各方面的研究，但是脂質體在溶液狀態下仍存在著一些問題，脂質體分散系的不穩定性：如藥物的滲漏、粒子的聚集以及磷脂在液態下的氧化、水解，這就影響了脂質體在臨床上的應用。為了保證脂質體在長期貯存中的穩定性，藥學工作者們一直都在尋找著解決的方法，其中脂質體前體的制備提供了一個行之有效的方法，它使脂質體以固態形式貯存，只是在臨用前加入分散介質即可再分散形成脂質體，這種方法不但解決了上述存在的問題，而且便于運輸使用，也適用于工業生產。

關于脂質體前體與前體脂質體，我們認為是兩個不同的概念。脂質體前體是指將脂質體分散系經噴干、凍干后，使用前加入溶劑可再分散成脂質體；而前體脂質體是指脂質體膜材經過一定的修飾，膜材接上高分子或氨基酸等可在體內降解的前體，可以分散狀態存在，也可以固態存在，二者不可統一而論，我們僅對前一種研究情況綜述。脂質體前體的制備方法很多，一種簡單方法是將磷脂和脂溶性藥物溶于有機溶劑中，加入一種水溶性載體（支持劑），然后在真空下抽干形成流動性較好的粉末，它容易水化再分散形成脂質體，而且具有較高的包裹率。payneNI等人［3］制備了脂溶性藥物兩性霉素b脂質體前體，并對其穩定性及再分散后脂質體粒子大小的影響因素進行了考察，指出脂質體前體的粒徑及水化溫度（假定此溫度高于所用磷脂的相轉化溫度）對再分散后新脂質體粒徑幾乎沒有影響。兩性霉素b脂質體前體在20℃下放置9個月再分散后粒徑沒有變化，放置6個月后藥物的包裹率也未下降。顯微照相表明，水化從脂質表面開始，支持劑和脂質完全溶解后才從中心形成脂質體。國內王俊平等人用此方法，以葡萄糖為載體制備了阿霉素脂質體前體，再分散后脂質體平均粒徑為1.5μm。這種方法將脂溶性藥物及磷脂包衣于一種流動性好的載體上而制成脂質體前體，方法簡單，但所用有機溶劑量較大。

楊志軍等人［4］采用噴霧干燥方法制備了黃芩脂質體前體，并從幾個方面探討了影響黃芩脂質體再分散粒子大小的因素。分別以山梨醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖等非揮發性、高沸點的物質作為流動床內循環流動的芯料，減低了在噴霧過程中原脂質體相互碰撞的機會，從而在一定程度上抑制了脂質體粒徑的增大。但各種糖對再分散后的新脂質體粒徑的影響沒有差別。另外，水化時的溶媒和所包裹藥物的不同也是影響脂質體粒子大小的因素。溶媒的pH值、離子強度（不同濃度naCI溶液）對新脂質體粒徑影響甚微，但是人工腸液、kH2PO4溶液對空白脂質體雖無影響，卻使包有黃芩的脂質體粒徑大大增加，說明黃芩中的黃酮與磷脂的氫鍵被溶媒所破壞，所以粒徑增大。陳騏等以5-Fu為藥物，考察了噴干法制備脂質體前體的處方工藝，用丙乙醛監測法、酸度法考察了脂質體膜材在噴干過程中的穩定性。實驗證明用簡單振搖的方法即可水合再分散形成脂質體，在通常范圍內，振搖時間及溫度對新脂質體的粒徑無顯著影響。制備脂質體所用磷脂可以經受噴干的瞬間高溫，未有氧化水解等破壞，穩定性較好。

以上所介紹的兩種方法都有一定的局限性，前者不適合于工業生產，后者對熱不穩定性藥物不適用，這樣冷凍干燥法則提供了一種可行的方法，國內外對此法研究較多，主要集中在如何選擇一個合適的支持劑，防止藥物在冷凍干燥過程中藥物的滲漏及粒子間的相互聚集［5～8］。雖然許多支持劑如糖類、蛋白質類、氨基酸類等都顯示出對脂質體的凍干過程中具有一定的保護作用，但發現多糖類及多元醇類效果優于其他類支持劑，其中海藻糖、山梨醇是公認最有效的［9］，并對他們的作用機理進行了研究［10～12］。脂質體在冷凍干燥后以凝膠態存在，當其水合時必然有一個從凝膠態向液晶態轉變的過程，脂質體在液晶態下，脂質雙分子層膜的流動性增加，通透性也增加，因此在水合過程中，脂質體內所包裹的藥物就會滲漏出來，而當加入海藻糖等支持劑后［13］，通過dSC分析，相轉化溫度tm大大降低，使原來處于凝膠態的凍干脂質體仍處于液晶態，因此在水合過程中沒有引起相變，只要原脂質體穩定，再分散后內部藥物的滲漏就會減少甚至不滲漏。tm的降低是由于海藻糖與磷脂的末端基團形成氫鍵，從而使分子間范德華力降低造成的［11］。分別以葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖為支持劑，測定冷凍干燥后藥物的包裹率，發現蔗糖和海藻糖更能有效地防止藥物的滲漏。選擇一種合適的支持劑是制備凍干脂質體前體的關鍵因素，但其他影響因素也不容忽視［14］。如原脂質體的粒子大小、帶電情況、支持劑與磷脂的干重比等。一般原脂質體的粒徑在100μm左右是最佳條件，可以使藥物在凍干過程中不發生滲漏，粒子太大或太小都不穩定；原脂質體帶負電穩定性稍高一些；另外，加入支持劑的總量并不是主要因素，關鍵是支持劑與磷脂的干重比。防止粒子間聚集一般需要支持劑與磷脂比為2∶1就可以了，而防止藥物滲漏，支持劑的比例量要大得多。還有一個有趣的發現是［15］：支持劑必須在原脂質體雙分子層內外都含有才能起保護作用，僅存在于外部或內部穩定性就較差，藥物滲漏較多。takashiOhsawa等人［16］采用了一種新型方法制備了蛋白類藥物脂質體前體，包裹率可達50％以上。方法是：即先制備空白脂質體進行冷凍干燥，然后將藥物加入到凍干空白脂質體中充分振搖即形成藥物脂質體，這種方法的包裹率較高，而且沒有藥物在凍干過程的滲漏問題，尤其對易分解的藥物，可以不經過脂質體的制備過程，至今未見用此方法制備非蛋白類藥物的報道，我們將對這方面做進一步的研究。

冷凍干燥法制備脂質體一個更為突出的應用是［17］在免疫原脂質體共軛物的制備上。我們知道脂質體作為蛋白質（如疫苗等）載體已越來越成為人們研究的重點［18］，因為脂質體無毒，可生物降解且沒有抗原性。為了省去每次都要制備脂質體的麻煩，可以先制備表面含有配基官能團的脂質體，然后進行冷凍干燥，在水化時免疫原蛋白迅速以共價鍵結合于脂質體上。這樣帶有配基的脂質體前體可以作為免疫原的空白載體（或溶劑），就可隨時制備穩定性好、活性毫無損失的免疫原脂質體共軛物。相同原理下，在疫苗人工合成及藥物靶向作用方面［19］，冷凍干燥法制備脂質體前體也有著廣泛的應用。國外一種稱為mTP-PE（mu-ramyltripeptidephosphatidylethanolamine）凍干脂質體已經進入了Ⅱ期臨床。

【摘要】對國內有關脂質體的研究進展進行了檢索、分析、整理和歸納，綜述了脂質體的制備方法研究進展。

【關鍵詞】脂質體制備方法

1965年英國的Banghan首先發現磷脂在水中自發形成脂質體(1iposome)。脂質體是雙分子類脂組成的封閉膜性微球，其結構類似生物膜。60年代，Rahman等人首先將脂質體為藥物載體，將藥物包裹在脂質體的水相和膜相內，控制其靶向作用，使藥物富集于病變部位釋放。近年來，隨著生物技術的不斷發展，脂質體制備工藝逐步完善，脂質體的作用機制進一步闡明。脂質體在體內無降解，無毒性，無免疫性，使得脂質體作為藥物的載體可以提高藥物的治療指數，矮有降低藥物的毒性，減少藥物的不良反應，減少藥物的劑量等優點。目前脂質體作為藥物的載體越來越受到重視，進步迅速。

1薄膜分散法

將磷脂和膽固醇等類脂及脂溶性藥物溶于氯仿中，將該氯仿液于玻璃瓶中旋轉蒸發，使在玻璃瓶的內壁上形成薄膜，將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩液中，加入玻璃瓶不斷攪拌，即得脂質體。

2逆相蒸發法

一，前言

脂質體作為一種新型的載藥系統，今年來得到廣泛的應用和研究。評價脂質體質量的指標有外觀、粒徑分布和包封率等。其中包封率是衡量脂質體內在質量的一個重要指標。對于親脂性藥物，由于其對磷脂膜的親和性，可以在制備過程中得到很高的包封率，且不易滲漏。而親水性藥物在制備時則必須包封在脂質體囊內部或多層脂質體層間的水性介質中，除一些特殊藥物外包封率普遍不高，且易泄露。制備中為了得到更大的包封率，不得不增加囊內的容積，而這與控制脂質體在有效的粒徑范圍內又相互矛盾。以下將介紹一些用于提高親水性藥物在脂質體中的包封率的方法。

二，制備方法

1，常規方法

對于一些親水性藥物，使用常規的制備方法也可以得到滿意的包封率。胡靜等（1）用簡單的薄膜水化-機械分散法研究了硫唑嘌呤（Aza）脂質體包封率的影響因素。這些因素包括卵磷脂與膽醇摩爾比、緩沖液(PBS)pH值、水相用量及藥脂重量比。通過正交設計得到最佳處方所制得的3批硫唑嘌呤脂質體形態圓整，大小均勻，粒度范圍0.01～0.42μm，包封率均達30%以上。但在實驗中發現藥脂重量比增加時，包封率反而下降，這說明Aza的利用率在減少。

吳駿等（2）使用逆相蒸發法制備阿昔洛韋ACV脂質體，經過正交優化后，得到阿昔洛韋脂質體的平均粒徑為219.8nm，多分散系數為0.158，包封率為65%，且具有良好的穩定性。作者將卵磷脂、膽固醇、油酸和去氧膽酸鈉溶于乙醚，于室溫攪拌下滴入ACV水溶液，使形成穩定的W/O型乳劑。25℃減壓蒸去乙醚，得乳白色混懸液，通過微孔濾膜后，即得ACV脂質體。產品經離心加速實驗表現出良好的穩定性。此實驗通過選擇適當的油水體積比可使內相體積增加，提高包封率；同時加入了乳化劑可以防止脂質體的粒徑增大。

【摘要】目的從固體脂質納米載體的制備和劑型應用等方面闡述其研究進展情況。方法以國內外大量有代表性的論文為依據進行分析、歸納整理。結果固體脂質納米粒的多種制備方法各有優缺點，以高壓乳化法、微乳法較好，其低毒、靶向性好、緩控釋藥物能力強等優點決定其在劑型應用方面有很大潛力。結論固體脂質納米粒是一種有巨大發展前景的新型給藥系統。

【關鍵詞】固體脂質納米粒制備方法給藥途徑綜述

藥物載體輸送系統亞微粒(如微乳、微球、脂質體、藥質體)的研究已成為藥物新劑型研究中非?；钴S的領域。納米粒又稱毫微粒，是一類由天然或合成的高分子材料制成的納米級固態膠體顆粒，粒徑為10-1000nm，分為納米球和納米囊。藥物可包埋或溶解在納米粒的內部，也可吸附或偶合在其表面。其既能改變藥物的釋放速度，又能影響藥物的體內分布、提高生物利用度。制備納米粒的材料較多，大致可分為聚合物和脂質材料，前者制成的納米粒稱為聚合物納米粒(polymericnanoparticles)，后者稱為固體脂質納米粒(solidlipidnanoparticles，SLN)。SLN具有生理相容性好、可控制藥物釋放及良好的靶向性等優點。

1載藥納米粒的種類

1.1納米脂質體

脂質體(脂質小囊)最早是指天然脂類化合物懸浮在水中形成的具有雙層封閉的泡囊，現在可人工合成的一種具有同生物膜性質類似的磷質雙分子層結構載體。親脂性藥物可包封于脂質雙層膜中，親水性藥物則溶解于水相內核中。脂質體具有可保護藥物免受降解，達到靶向部位和減少毒副作用等優點，同時脂質體膜易破裂、藥物易滲漏、包封率低、釋藥快等也是其存在的缺陷。納米脂質體的制備方法主要有超聲分散法、逆相蒸發法等，張磊等用逆相蒸發一超聲法制備了胰島素納米脂質體，平均粒徑為83.3nm，包封率78.5％。

【關鍵詞】抗真菌藥；,,多烯類；,,三唑類；,,棘白菌素類

摘要：近20多年來，隨著大量廣譜抗生素的應用、骨髓和臟器的移植、皮質激素及免疫抑制劑的應用、艾滋病發病率的增加、各種導管的介入和真菌檢測技術的提高，念珠菌血癥和系統性曲霉感染逐漸增多。北京協和醫院報道在四個不同年代敗血癥血培養的結果顯示，1994～1995年真菌發生率為81%；2000年為67%。20年149例真菌感染的分析顯示，真菌感染呈逐年上升的趨勢。臨床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐兩性霉素B的曲霉存在。因此需要新的抗真菌藥物。目前即將推出和已上市的新藥有：多烯類的制霉菌素脂質體、兩性霉素B脂質體劑型AmBisome、兩性霉素B脂質體復合物Abelect、兩性霉素B膠樣分散體Amphotec、伊曲康唑口服液和注射劑、伏立康唑注射劑和口服片劑以及卡泊芬凈注射劑。各種新藥均有其特點與不良反應，但總的是新藥的開發和臨床應用，將會對侵性真菌感染提供有力的治療措施，真菌感染的治療前景將會有進一步的改觀。

關鍵詞：抗真菌藥；多烯類；三唑類；棘白菌素類

在過去的二十年里，隨著大量廣譜抗生素的應用、骨髓器官移植的開展、糖皮質激素及免疫抑制劑的應用，導管介入治療，特別是艾滋病的流行，念珠菌血癥和系統性曲霉病等系統性真菌感染逐漸增多。資料顯示，上述人群中深部真菌感染發生率約為11%～40%，病死率為40%［1～3］。北京協和醫院四個不同年代敗血癥培養的結果顯示，1994～1995年真菌敗血癥的發生率高達81%［4］；2000年真菌敗血癥的發生率達67%。20年149例真菌感染的分析顯示，真菌感染呈逐年上升趨勢［5］。去氧膽酸兩性霉素B(AMB)作為治療系統性真菌感染的廣譜抗真菌藥已成為治療真菌感染的金標準，但由于不良反應限制了其廣泛應用。臨床上已經發現有耐氟康唑的念珠菌和耐兩性霉素B的曲霉存在，因此近年來一些新的抗真菌藥物包括三唑類、棘白菌素類以及毒性較小的兩性霉素B衍生制劑不斷出現，應用于臨床取得顯著療效［6］。治療系統性真菌感染的藥物現共有多烯類(兩性霉素B及其衍生物)、三唑類(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等)、嘧啶類(如氟胞嘧啶)、棘白菌素類(如卡泊芬凈)、復方磺胺甲口惡唑等。第一個治療系統性真菌感染的抗真菌藥物制霉菌素由于毒性大而逐漸被停用；1959年兩性霉素B產生，在20世紀70年代早期和80年代分別研究出氟胞嘧啶和酮康唑，隨著氟胞嘧啶的臨床應用很快出現對氟胞嘧啶耐藥現象，而酮康唑的毒性也使其臨床應用受到很大的限制。20世紀90年代三唑類如氟康唑、伊曲康唑由于療效確定且不良反應較少，迅速廣泛用于臨床治療系統性真菌感染。自1990年至今的14年中，先后上市并應用于臨床的藥物有氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B的不同劑型［包括兩性霉素B脂質體(LAMB)、兩性霉素B膠體分散體(ABCD)、兩性霉素B脂質復合物(ABLC)］，卡泊芬凈(caspofungin)及伏立康唑等。不久還有其它更多的藥物將應用于臨床如普沙康唑(posaconazole)、拉夫康唑(ravuconazole)、制霉菌素脂質體(liposomalnystatin,nystatinLF,商品名：Nyotran)以及micafungin(FK463)這些藥物不但毒副作用少，而且在某種程度上比兩性霉素B效果還好［6］。

1多烯類藥物

(1)制霉菌素脂質體制霉菌素屬多烯類抗真菌藥，具有廣譜抗真菌作用，對新型隱球菌、念珠菌屬、曲霉等均有良好作用，經皮膚黏膜用藥不吸收，口服幾乎全部自糞便排出對深部真菌感染無治療作用，注射用藥腎毒性大。臨床上僅限于局部治療口咽部、胃腸道及陰道真菌感染。Aronex公司將游離制霉菌素包裹在多層脂質中，研制出注射用制霉菌素脂質體(liposomalnystatin,NystatinLF，現進入注冊階段)。其抗菌活性和抗菌譜與制霉菌素相仿，對念珠菌屬、新型隱球菌、曲霉、根霉、鐮孢霉、毛霉、梨頭霉和球孢子菌屬等均有抗菌活性。本品體外不但對白念珠菌有效包括對部分耐兩性霉素B的白念珠菌亦具有良好活性，而且對非白念珠菌如克柔念珠菌、光滑念珠菌、滑念珠菌和熱帶念珠菌均具有活性，但不及對白念珠菌。能有效抑制全部受試曲霉株包括伊曲康唑耐藥株；對黃曲霉的抗菌活性略優于兩性霉素含脂復合制劑，但不及兩性霉素B和伊曲康唑［7］。本品對臨床常見真菌分離株的最小殺菌濃度(MFC)和最小抑菌濃度(MIC)相差不大，在人體內呈非線性藥動學，藥物終末半衰期隨給藥劑量增加相應延長，給藥劑量范圍在025～075mg/kg時，AUC呈線性增長；劑量增加至075～10mg/kg，AUC不再改變，代謝達飽和狀態［8］。本品易于和網狀內皮系統結合，在肺、肝、脾組織中達到較高濃度，由于本品主要經腎臟排泄，因此腎組織中也有較高的濃度。本品表現出良好的安全性，主要的不良反應有低鉀血癥(約占25%)、腎功能損害(每日劑量6mg/kg以上時可能發生)；快速靜脈點滴可能出現寒戰、發熱、呼吸困難，偶有皮疹、肝功能損害，但不影響治療，無需停藥。(2)兩性霉素B及其不同劑型為多烯類抗真菌藥，與真菌細胞膜麥角固醇結合，膜滲透性改變導致真菌死亡。該藥抗菌譜廣，幾乎對所有的真菌都有較強的抗菌作用，對某些嚴重的深部真菌病如新生隱球菌腦膜炎、侵襲性曲霉病，特別是對免疫缺陷或嚴重粒細胞缺乏的患者的治療以及某些地方性真菌病如球孢子菌病、組織胞漿菌病、皮炎芽生菌病等仍需應用兩性霉素B，因此迄今仍是許多危重深部真菌感染治療的首選藥物?，F已有三種不同的脂質體劑型問世，它們由兩性霉素B用脂質或脂質體包裹或交織而成，使之能迅速被網狀內皮系統所攝取，減少與蛋白質的結合，從而改善兩性霉素B的體內過程和毒理學特性，具有與兩性霉素B相等的臨床療效，且發生的與輸注相關的毒性反應和腎毒性明顯減少。①兩性霉素B脂質體劑型(AMBisome)，是用脂質體將兩性霉素B包裹而成；②兩性霉素B脂質體復合物(ABLC)，商品名Abelect，是脂質體與兩性霉素B交織而成；③兩性霉素膠樣分散體(ABCD)，商品名Amphocil和Amphotec是用膽固醇硫酸酯與等量的兩性霉素B混合包裹而成。

[摘要]目的研究烏蕨總黃酮體外抗氧化活性。方法采用分光光度法，測定烏蕨總黃酮對羥自由基、脂質過氧化的清除能力、總還原力和總抗氧化作用，并通過多元線性回歸分析，考察了烏蕨總黃酮含量及其體外抗氧化活性的相關性。結果烏蕨總黃酮具有較強的抗氧化性能、自由基清除能力和一定的還原力，可有效抑制脂質過氧化，且抗氧化作用與烏蕨總黃酮含量呈正相關。結論烏蕨總黃酮具有顯著的抗氧化活性，黃酮類化合物可能是其抗氧化作用的主要物質基礎。

[關鍵詞]烏蕨;總黃酮;抗氧化

烏蕨[Stenolomachusanum(L.)Ching]為鱗始蕨科植物烏蕨的全草，又名野雞尾、金花草、中華金粉蕨，具有清熱、解毒、利濕、止血的功效[1]。其主要含有芳樟醇、松油醇和香葉醇等揮發性成分以及木犀草素、牡荊素等黃酮類化合物[2~4]。據報道，烏蕨具有抑菌、護肝、止血、解毒等作用，且安全，無毒副作用[5~7]。目前國內研究主要集中在烏蕨抗菌作用，筆者未見對其抗氧化作用的報道。為了合理利用該植物資源并確定其主要抗氧化活性成分，筆者對其進行了體外抗氧化研究，現報道如下。

1儀器與試藥

1.1儀器BS224S精密電子天平(北京賽多利斯儀器系統有限公司)，TU-1900雙光束紫外可見分光光度計(北京普析通用儀器有限公司)，KQ-5000超聲波清洗器(昆山超聲儀器有限公司)。

1.2試藥烏蕨藥材于2008年10月采自杭州九溪，經熊耀康教授鑒定為烏蕨[Stenolomachusanum(L.)Ching]的地上部分，陰干，粉碎，備用。蘆丁標準品購自中國藥品生物制品檢定所(批號:100080-20030);大豆卵磷脂購自Sigma公司(批號:F20070207);其他試劑均為分析純。

編者按：本文主要從口服給藥；肺部給藥；口腔給藥；其它給藥途徑；結語五個方面進行論述。其中，主要包括：糖尿病是位于心血管疾病和癌癥之后威脅人類健康的一大疾病、目前市售胰島素制劑多數為注射劑、口服給藥是所有給藥途徑中最為方便的一種、微球及毫微球制劑、胰島素脂質體、胰島素微乳及油制劑、肺部具有較多的優點、胰島素的毫微球及微球制劑的肺部給藥、胰島素經鼻粘膜吸收被認為是效果確切的、口服該藥物在體內可引起細胞內胰島素的解聚等。具體材料請詳見。

摘要：進入九十年代后期，隨著新技術和新工藝的發展，胰島素非注射給藥系統的研究發展迅速，不少制劑現已進入了臨床試驗階段，有希望在最近一兩年內上市，從而將給長期蒙受注射痛苦的糖尿病人帶來福音。本文重點綜述了胰島素口服、肺部和口腔等非注射給藥系統的研究進展。

關鍵詞：胰島素；非注射給藥途徑；糖尿病治療

糖尿病是位于心血管疾病和癌癥之后威脅人類健康的一大疾病。據1998美國糖尿病協會年度報告中指出，目前世界范圍內糖尿病患者約為1.35億人，到2025年，估計糖尿病患者將上升到3億人，其中發達國家由5100萬增加到7200萬，增加42%；而發展中國家由8400萬躍進到2.28億人，增幅達170%。在發達國家中，美國糖尿病患者接近1600萬，約占美國總人口的5.9%，為此美國每年在預防和治療糖尿病上約花費1000億美元左右。我國的糖尿病患病狀況也不容樂觀。1998年的統計表明，我國有2000多萬糖尿病患者，25歲至64歲的人群中發病率為2.5%。隨著我國人口的日益老齡化以及現代人生活方式的改變，預防和治療糖尿病已經引起了廣泛的關注。

胰島素是I型和中重度II型糖尿病患者日常治療中不可缺少的藥物。目前市售胰島素制劑多數為注射劑，長期的注射會給病人帶來軀體痛苦和耐受性，這已經是臨床上治療糖尿病被長期困擾的問題。胰島素非注射給藥劑型的開發近二十年來一直在不斷地研制探索中，九十年代后期，隨著新技術和新工藝的發展，不少胰島素非注射給藥制劑進入了臨床試驗階段，從而使該類制劑的開發進入了一個嶄新時期。

1口服給藥

摘要進入九十年代后期，隨著新技術和新工藝的發展，胰島素非注射給藥系統的研究發展迅速，不少制劑現已進入了臨床試驗階段，有希望在最近一兩年內上市，從而將給長期蒙受注射痛苦的糖尿病人帶來福音。本文重點綜述了胰島素口服、肺部和口腔等非注射給藥系統的研究進展。

關鍵詞胰島素；非注射給藥途徑；糖尿病治療

糖尿病是位于心血管疾病和癌癥之后威脅人類健康的一大疾病。據1998美國糖尿病協會年度報告中指出，目前世界范圍內糖尿病患者約為1.35億人，到2025年，估計糖尿病患者將上升到3億人，其中發達國家由5100萬增加到7200萬，增加42%；而發展中國家由8400萬躍進到2.28億人，增幅達170%。在發達國家中，美國糖尿病患者接近1600萬，約占美國總人口的5.9%，為此美國每年在預防和治療糖尿病上約花費1000億美元左右。我國的糖尿病患病狀況也不容樂觀。1998年的統計表明，我國有2000多萬糖尿病患者，25歲至64歲的人群中發病率為2.5%。隨著我國人口的日益老齡化以及現代人生活方式的改變，預防和治療糖尿病已經引起了廣泛的關注。

胰島素是I型和中重度II型糖尿病患者日常治療中不可缺少的藥物。目前市售胰島素制劑多數為注射劑，長期的注射會給病人帶來軀體痛苦和耐受性，這已經是臨床上治療糖尿病被長期困擾的問題。胰島素非注射給藥劑型的開發近二十年來一直在不斷地研制探索中，九十年代后期，隨著新技術和新工藝的發展，不少胰島素非注射給藥制劑進入了臨床試驗階段，從而使該類制劑的開發進入了一個嶄新時期。

1口服給藥

口服給藥是所有給藥途徑中最為方便的一種，其病人依從性最好。但由于胰島素作為一種蛋白質，在胃腸道內的吸收難以克服酸催化分解、蛋白酶降解以及粘膜穿透性差等屏障，具有生物利用度低下的缺點，因而提高該藥物的生物利用度是藥劑學家多年來一直在研究克服的難題。目前胰島素口服制劑的研究主要著重于如下幾方面：

摘要進入九十年代后期，隨著新技術和新工藝的發展，胰島素非注射給藥系統的研究發展迅速，不少制劑現已進入了臨床試驗階段，有希望在最近一兩年內上市，從而將給長期蒙受注射痛苦的糖尿病人帶來福音。本文重點綜述了胰島素口服、肺部和口腔等非注射給藥系統的研究進展。

關鍵詞胰島素；非注射給藥途徑；糖尿病治療

糖尿病是位于心血管疾病和癌癥之后威脅人類健康的一大疾病。據1998美國糖尿病協會年度報告中指出，目前世界范圍內糖尿病患者約為1.35億人，到2025年，估計糖尿病患者將上升到3億人，其中發達國家由5100萬增加到7200萬，增加42%；而發展中國家由8400萬躍進到2.28億人，增幅達170%。在發達國家中，美國糖尿病患者接近1600萬，約占美國總人口的5.9%，為此美國每年在預防和治療糖尿病上約花費1000億美元左右。我國的糖尿病患病狀況也不容樂觀。1998年的統計表明，我國有2000多萬糖尿病患者，25歲至64歲的人群中發病率為2.5%。隨著我國人口的日益老齡化以及現代人生活方式的改變，預防和治療糖尿病已經引起了廣泛的關注。

胰島素是I型和中重度II型糖尿病患者日常治療中不可缺少的藥物。目前市售胰島素制劑多數為注射劑，長期的注射會給病人帶來軀體痛苦和耐受性，這已經是臨床上治療糖尿病被長期困擾的問題。胰島素非注射給藥劑型的開發近二十年來一直在不斷地研制探索中，九十年代后期，隨著新技術和新工藝的發展，不少胰島素非注射給藥制劑進入了臨床試驗階段，從而使該類制劑的開發進入了一個嶄新時期。

1口服給藥

口服給藥是所有給藥途徑中最為方便的一種，其病人依從性最好。但由于胰島素作為一種蛋白質，在胃腸道內的吸收難以克服酸催化分解、蛋白酶降解以及粘膜穿透性差等屏障，具有生物利用度低下的缺點，因而提高該藥物的生物利用度是藥劑學家多年來一直在研究克服的難題。目前胰島素口服制劑的研究主要著重于如下幾方面：

摘要:表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)是茶葉中特有的兒茶素類物質。EGCG特殊的化學結構使其同時具有強抗氧化活性和低生物利用度特征，深度應用受到限制。近年來，隨著結構修飾及遞送體制備技術等新方法的發展，不僅提高了經改良的EGCG的穩定性、脂溶性和生物利用度，而且還保留了其原有的抗氧化、抗腫瘤、降血脂、降血糖及免疫調節等活性，但也存在一定的問題，有待進一步研究。

關鍵詞:EGCG;穩定性;生物利用度;結構修飾;遞送體制

備茶，作為一種天然飲料，因其獨特的風味和保健功效，深受世界人民的喜愛。［1，2］茶葉中以表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)為主的兒茶素類物質是茶葉的主要功能成分，在預防心血管疾病、抗輻射、防癌抗癌、抗菌殺菌和抗氧化方面發揮重要作用。［3］EGCG是2－連苯酚基苯并吡喃與沒食子酸形成的酯，具有酚類抗氧化劑的共性。因結構中有6個鄰位酚羥基(圖1)，EGCG在許多性質上優于其他兒茶素。雖然EGCG已被廣泛應用于食品、醫藥和日用化工領域，但在實際應用中仍存在一定的局限性。LAIPNSKI等［4］提出生物利用度低的化合物具有以下的化學結構特征:(1)化合物的相對分子質量＞500，CLogP＞5;(2)化合物中的－OH或－NH數量≥5;(3)化合物中可形成氫鍵的N基或O基數≥10。如表1所示，EGCG的3項指標均高于其他兒茶素類物質，如表沒食子兒茶素(EGC)和表兒茶素(EC)，所以其生物利用度低于EGC和EC。［4］特殊化學結構還使得EGCG遇到光照、高溫、堿性等外界環境因素易發生氧化聚合反應;生物體內的pH、酶等生理環境因素會影響其穩定性。［5］另外，EGCG在生物體內的吸收率極低，體內90%以上的EGCG會通過糞便或尿液排出體外。［6］由此可見，EGCG的化學性質以及在生物體內的穩定性，均對其生物利用度造成影響，使其無法在人體發揮更好的作用。［7，8］目前，主要采用結構修飾的方法和遞送體制備工藝改善EGCG的脂溶性和穩定性，從而提高EGCG進入人體后的生物活性和可利用度。

1結構修飾方法

結構修飾方法包括化學結構修飾和微生物轉化修飾?；瘜W結構修飾法是對EGCG的8個酚羥基進行修飾，使其全部或部分發生甲基化、?；蛱擒栈?微生物轉化修飾是一種生化反應，主要是利用微生物代謝過程中產生的酶對EGCG進行結構修飾。［9－12］經修飾的EGCG衍生物比EGCG有更好的穩定性和生物利用度。［13］1.1甲基化修飾法。甲基化修飾是將EGCG部分或全部的酚羥基轉化成甲基醚的分子修飾方法。SAIJO［14］首次從茶樹鮮葉中分離出EGCG3″Me，但是它在茶樹中的含量少且分離困難。因此，科研工作者利用化學合成法將EGCG苯環上的酚羥基進行甲基化修飾，從而提高EGCG的穩定性。MENG等［9］以CH3I為溶劑與EGCG一同加入丙酮溶液中，在碳酸鉀的催化下，水浴超聲3h合成得到3種甲基化的EGCG衍生物。呂海鵬團隊［15］用同樣的方法合成了5種甲基化的EGCG衍生物，并發現EGCG的4'位最易被甲基化。研究表明EGCG的羥基被更穩定的甲氧基取代后，其穩定性及脂溶性得到提升，進而提高衍生物的生物利用度并改善生物活性。［13］甲基化的EGCG在抗過敏、消炎等方面表現出比EGCG更強的藥理作用。最近還發現EGCG3″Me和EGCG4″Me具有抗氧化、保護肝細胞、降血壓等功能。［16］此外，EGCG″Me的口服吸收率要比EGCG高9倍，而且它在動物血液中的穩定性明顯高于EGCG。［16］甲基化修飾的缺點是試劑多為劇毒化學物質，在化學反應過程中產生較多的副產物，增加了分離和純化的難度。1.2?；揎椃āｕ；揎検菍㈤L鏈或短鏈脂肪鏈選擇性地接在EGCG分子的8個酚羥基上形成酯鍵的修飾方法。該法主要以酸酐和酰氯為?；w，用N，N－二甲氨基吡啶(DMAP)或吡啶為催化劑，得到一系列酰化衍生物。LAM等［10］用酰基修飾方法得到了8個全乙?；腅GCG，酚羥基被?；Ｗo的EGCG的穩定性比EGCG提高6倍，抑制蛋白酶體和誘導MCF7乳腺癌細胞凋亡的生物活性也隨之增強。杜亞?。?7］證實經乙?；揎椇?，EGCG的穩定性、脂溶性和生物利用度都大幅提高。另外，全乙酰化EGCG在HeLa細胞中表現出的抗癌活性高于EGCG，并且與阿霉素聯用還可以明顯提高阿霉素對癌細胞的抑制作用。［18］但是?；揎棿嬖诘娜秉c也是不容忽視的。合成線路單一和?；稽c不確定導致難以實現定點修飾;合成的EGCG衍生物的?；潭炔灰恢?，增加了后期分離純化的難度;?；揎椩斐蒃GCG酚羥基數目的減少，對其生物活性和生物利用度均有影響;有毒溶劑的添加也限制了EGCG在藥品和食品領域的應用。1.3糖苷化修飾。糖苷修飾是將親水性的單糖分子選擇性地接到EGCG分子上的修飾方法，以此提高EGCG的水溶性及其在人體內的代謝活性。EGCG經糖苷化修飾后，其水溶性提高了50～100倍，葡萄糖苷元的甜味可減輕EGCG的澀味，其抗氧化能力未受影響并提升了穩定性，表現出更強的清除細胞質內的自由基的能力。［19］MOON等［11］用酶的糖苷化修飾方法在C－4＇位和C－7位引入α－D－吡喃葡萄糖基，分離純化后得到3種微生物產物，紫外線照射實驗發現糖苷化的EGCG具有比EGCG更強的抗褐變能力，穩定性和生物利用度明顯改善。張盼［20］采用化學合成法，即Click反應所合成的糖苷化的EGCG衍生物表現出更好的穩定性和抗腫瘤活性?；瘜W合成法成本較低，在糖苷化EGCG的工業化生產中應用較多，但化學合成法合成路線復雜，對反應條件比較苛刻。相比而言，酶法溫和，反應過程高效，而且底物專一，反應路線也較為簡單，但酶法合成成本過高，不利于工業化生產。1.4微生物轉化修飾法。微生物轉化修飾是一種生化反應。主要是利用微生物代謝過程中的某一種或一系列酶對EGCG進行結構修飾。其原理是:在腸道微生物的作用下EGCG可發生水解、環裂解、脫羥基或內酯化等酶促反應，最終降解轉化成EGC、三羥基苯－異丙醇、戊酸類化合物、γ－丙戊內酯等一系列小分子酚酸代謝產物。［12］目前，人腸道細菌、鼠腸道菌群、乳酸菌及各種真菌是EGCG進行轉化的主要微生物媒介。真菌或乳酸菌可水解EGCG生成EGC和GA，［21］并且真菌黑曲霉和煙曲霉可將EGCG轉化為EGC等兒茶素類氧化物，［22］而EGC可進一步轉化產生其他衍生物或代謝產物。其中，EGC不僅具有更高的生物利用度，而且還保留了EGCG原有的抗氧化、抗腫瘤和免疫調節活性。［12］已證實經微生物轉化修飾的EGCG可明顯提高其在小鼠體內的吸收率、生物可利用率和抗氧化能力。［23］由此可見，微生物轉化修飾有特異性強、周期短和反應條件溫和的優點。［24］更重要的是在加工過程中由于不添加有害物質，相比化學結構修飾，此方法更加綠色、環保和無污染。

2遞送體制備技術