肝腎綜合征防治研究論文

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【關鍵詞】肝腎綜合征防治進展

肝腎綜合征(hepatorenalsyndrome,HRS)出現在嚴重肝病尤其是肝硬化病程后期，主要表現為少尿、血漿尿素氮和肌酐升高等腎功能衰竭征象。目前HRS發病機制仍未完全明確，可能與腎血流量減少、腎皮質血液灌注減少，腎小球濾過率(glomerularfiltrationrate,GFR)降低有關，腎臟本身并無組織學改變。目前主要針對嚴重肝功能衰竭、有效循環血容量減少、腎內血循環改變、內毒素血癥等環節進行治療，大多僅能部分改善腎功能，最終過渡到肝移植治療。該征出現后,病情發展較快,患者病死率高達80%～100%,故早期診斷與及時有效治療是挽救患者生命,提高生存質量的關鍵，作者就近年來肝腎綜合征的防治方面的研究進展作一綜述。

1治療

1.1一般治療密切監測患者的生命體征、液體攝入量、體重、血液生物化學指標及尿量。中心靜脈壓的監測對評價血容量狀態十分有意義，尤其對排除由于血容量不足導致的腎功能衰竭意義重大。保證營養攝入(包括低鹽飲食)，尤其對營養不良的患者十分必要。對于存在嚴重稀釋性低鈉血癥的患者，水分攝入應限制在＜1L/d［1］。由于大部分患者有腹水，必須排除自發性腹膜炎。有緊張性腹水的患者，治療性放腹水每次5L，同時輸白蛋白6～8g/L。

1.2擴充血容量有效循環血容量不足可能是HRS的始動因素。HRS早期，可行擴容治療。劉建軍等［2］應用高滲(3%)鹽水治療15例HRS患者,共補充12900ml,平均每例補充860ml,收到了顯著效果,無1例死亡，尿鈉排泄及尿量增加,尿素氮、肌酐下降,表情淡漠、乏力、嗜睡、不思飲食緩解。

1.3藥物(1)多巴胺:用小劑量［3～5μg/（kg·min)］可直接興奮腎小球多巴胺受體,擴張腎血管,增加腎血流灌注,使尿量增多,單獨應用并不能使腎小球濾過率顯著改善,與白蛋白和縮血管藥物合用可使腎功能明顯改善。(2)8-鳥氨酸加壓素(ornipression):是系統循環較強的縮血管藥物,但對腎動脈和心冠狀動脈無明顯收縮作用,它能改善外周血管阻力降低及封閉動靜脈分流,從而改善系統循環和腎血流動力變化及腎功能異常。Guevara等［3］用鳥氨酸加壓素和白蛋白聯合治療16例HRS患者,腎功能顯著改善,血肌酐恢復正常,腎血流和GFR顯著上升,。延長的聯合治療能逆轉HRS,但由于缺血并發癥的發生在臨床工作中應引起注意。(3)特利加壓素(terlipressin):為加壓素的衍生物,具有很強的血管收縮作用,無明顯鳥氨酸加壓素樣不良反應,使內臟血流轉向體循環,血壓升高,進而使腎灌注增加,內源性縮血管系統活性下降,腎血流量和GFR增加。Moreau等［4］用特利加壓素治療99例I型HRS患者,58%的患者腎功能改善。Ortega等［5］用特利加壓素治療21例HRS患者,其中13例聯合用白蛋白,結果聯合治療組有77%的完全反應率,而單用組僅25%;聯合白蛋白治療有助于提高特利加壓素的療效,可明顯降低血清肌酐水平、升高血壓和抑制血管緊張素系統。多項研究顯示,特利加壓素對HRS可在相當程度上改善腎功能和系統血流動力學,延長生存時間。(4)奧曲肽(octreotide)+甲氧胺福林(midodrine):奧曲肽:是人工合成的生長抑制素類似物,半衰期相對較長(90～120min),它選擇性作用于內臟血管平滑肌,具有血管收縮作用,它還能抑制某些舒血管物質如胰高血糖素、P物質、鈣調素基因相關肽等的活性,拮抗其舒血管作用,除具有減少內臟高動力循環、降低門脈高壓作用外,還能增加外周血管阻力,改善腎臟血流(EABV)［6］;甲氧胺福林:是一種新型α-受體激動劑,與去甲腎上腺素的縮血管作用相似,增加外周血管阻力,具有升壓作用。有報道認為,在擴容基礎上(20%白蛋白50～100ml/d),聯合應用奧曲肽和甲氧胺福林,能明顯改善患者的肌酐清除率(RPF)、GFR及尿鈉排泄量,血漿腎素活性、血管加壓素和胰高血糖素含量則明顯減少,且較少有副作用。(5)乙酰半胱胺酸(N-acetylcystein,NAC)NAC是一種含巰基(-SH)的氨基酸,能促進還原型谷胱甘肽(GSH)的合成,具有清除自由基、抗氧化性應急反應的作用。開始劑量:150mg/kg,靜脈滴注,于2h滴完,繼以維持量:100mg/(kg·d),持續靜脈滴注,連用5d。有報道認為NAC療法早期HRS,在提高生存率方面,優于現已報道的其他藥物治療。有作者認為該療法至少可作為HRS肝移植前的過渡治療［7］。(6)去甲腎上腺素(noradrenalin,NA)一般認為,NA在任何情況下均是強烈的縮腎血管物質,但有作者認為,只有直接將NA注射腎動脈或以可產生動脈壓升高的劑量注射機體后,NA才表現縮腎血管效應。Duvoux等［8］對12例型HRS患者聯合使用NA、白蛋白和速尿5～10d后,有10例患者腎臟功能得到改善。(7)米索前列醇(misoprostol)為口服的前列腺素E1合成類似物,可擴張血管、改善腎血流,但其療效并不確定。Fevery等［9］報道4例HRS患者口服米索前列醇0.4mg,4次/d,所有患者均出現尿量增加和血漿肌酐下降,1例患者出現尿鈉增加,治療后腎功能均改善。而Gines等［10］的研究則顯示,HRS患者口服米索前列醇后腎功能無明顯改善,且HRS患者予不同類型的前列腺素均無明顯療效。（8）其他藥物：內皮素是目前為止在克分子基礎上最有力的血管收縮劑,腎的脈管系統對內皮素尤為敏感。內皮素拮抗劑BQ123,少數病例報道有療效。內毒素是HRS中另一種有腎血管收縮的因子,短期服用內毒素A受體的特異性拮抗劑能改善HRS患者的腎灌注。藥物治療只能作為一種過度性治療措施。近來有作者提出HRS與白三稀有關,目前對白三稀合成及受體結合有影響的藥物zileuton、montelukast和zafirlukast已問世,但這些藥物尚未用于臨床試驗［11］。

1.4經頸靜脈肝內門體分流術(transjugularintrahepticportosystem-micshunt,TIPS)TIPS是應用介入放射技術建立門靜脈－肝靜脈分流,對于提高腎小球濾過率,改善腎功能有肯定療效,可作為肝移植前的過渡性治療［12］。TIPS盡管可使腎功能有所改善,但未能恢復正常,生存期無明顯提高,且可使肝竇血流減少,誘發肝性腦病,并發狹窄或栓塞等嚴重并發癥,限制其在臨床的應用。

1.5腎臟替代治療HRS患者如出現高鉀血癥、肺水腫、難以糾正的酸中毒時,應考慮行血液透析,但究竟采取何種透析方式,其最佳方案有待確定。在臨床實踐中,由于HRS患者肝功能嚴重受損,凝血機制較差,行血透的HRS患者多死于血栓、彌漫性血管內凝血(DIC)或休克等并發癥。目前應用較多的是分子吸附再循環系統(molecularadsorbentrecirculatingsystem,MARS),它是改良的血液透析系統，其含白蛋白的透析液和活性炭-離子交換柱,可選擇性的清除與白蛋白結合的各種毒素及吸收過多的水分和水溶性毒素。1993～2001年歐美和亞洲的53個中心的400余例肝功能惡化者接受MARS治療,6～8h后,血中膽紅素、膽汁酸、色氨酸、短鏈和長鏈脂肪酸、芳香族氨基酸及氨明顯減少,與白蛋白結合的毒素的清除率在10～60ml/min,HRS患者MARS治療組的生存時間明顯延長。目前認為MARS過渡性治療,可選擇用于部分急性肝功能衰竭或慢性肝病并發HRS等待肝移植的患者［13］。

1.6肝移植生物人工肝支持系統的發展,藥物對血流動力學的干預提供了治療HRS的很好前景,也為將來肝移植提供了橋梁。原位肝移植(othotopiclivertransplantation，OLT)是目前治療HRS最有效的方法,遠期效果良好,3年生存率60%左右［14］。肝移植術后近期內也可出現腎功能損害加重,需血液透析;5%的甚至發展到末期腎衰,需長期血液透析。因用環孢菌素可加重腎功能損害,故有作者建議術后48～72h腎功能改善后再用。隨著器官移植術的發展和術后抗排異措施的完善,目前肝移植術已趨向成熟,但因供體肝源不足,使其應用受到限制。

2預防

我國的肝移植技術離國際水平尚有差距,TIPS也開展的不多,對HRS的治療仍以血管活性藥物和透析為主,收效甚微。重癥肝病患者一旦合并HRS,存活者罕見。因此,重在預防。

2.1預防細菌感染肝病易并發細菌感染,預防性應用抗生素可提高大約10%生存率，有食管靜脈破裂出血和自發性細菌性腹膜炎(SBP)病史者可考慮預防性應用抗生素，但應避免使用有腎毒性的抗生素。

2.2擴張血容量有SBP傾向時,可考慮用20%白蛋白、血漿或706代血漿擴容(1～3d),以預防循環障礙、腎功能不全。

2.3透析或人工肝支持療法既是治療手段也是預防HRS的有效措施,在患者尿量尚正常時針對重度黃疸行透析治療有助于防止HRS的發生。

2.4預防消化道出血消化道出血是HRS的常見誘因,對重型肝炎患者應常規使用止血藥物和抑酸劑。

2.5正確使用利尿劑現知腹水吸收最大速度為800～1000ml/d。腹水患者過量利尿時,若非來自組織水腫液,則會引起血容量丟失,甚至誘發腎功能衷竭,但多數并不嚴重,停藥后可逆轉。因此需掌握利尿劑使用的原則:循序漸進;聯合用藥;綜合治療。確定每個患者的最小有效劑量可減少不良反應。

2.6避免腎毒性藥物氨基糖甙類藥物可誘發肝硬化腹水患者急性腎小管壞死,非甾類抗炎藥物也是誘發腎功能衰竭的重要因素,其機制可能是抑制腎內前列腺素合成,引起肝硬化腹水患者腎功能減退和水鈉排泄障礙。

綜上所述,由于HRS缺乏特異有效的治療措施,及早發現和預防具有重要的臨床意義。對晚期肝病患者,尤其是合并SBP者,及時控制感染，消除內毒素血癥的損傷作用;避免大量排放腹水、應用強效利尿劑,及時糾正出血,補液,保持有效血容量及平衡電解質等起重要預防價值。一旦發生HRS,綜合治療包括應用血管活性物質、TIPS、透析等可改善患者腎功能,延長生存期,條件合適者最終應過渡到肝移植。

【參考文獻】

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8DuvouxC,ZanditenasD,HezodeC,etal.EffectsofnoradrenalinandalbumininpatientswithtypeIhepatorenalsyndrome:apilotstudy，2002,36:374～380.

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13MitznerSR,StangeJ,KlamntS,etal.Extracorporealdetoxificationusingthemolecularadsorbentrecirculatingsystemforcriticallyillpatientswithliverfailure.JASoNephrol,2001,12(Suppl17):75～82.

14CardenasA,ArrogoV.Hepatorenalsyndromepathogenesisandtreatment.CurrentGastroenterologyreports,2002,4(1)1～4.