藥時曲線教學研究論文

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【摘要】探討高等數學課中藥時曲線的數學相關模型的教學，說明如何有機融合數學與藥學知識，加強對學生應用能力與創新意識的培養。

【關鍵詞】高等數學；教學研究；藥時曲線；血藥濃度

隨著科學技術的迅猛發展,數學已滲透到生命科學、自然科學、社會科學的各個領域，尤其在中醫藥學中，從基礎醫學到臨床醫學、藥學，通過建立、分析和應用數學模型來研究醫藥學問題，探索其數量規律的例子比比皆是，數學素質的培養對高等中醫藥人才培養至關重要，作為中醫院?；A課程的高等數學，不僅要使學生掌握必要的數學基礎知識、基本技能,更重要是培養學生一定的應用意識與創新能力，適應中醫藥現代化對人才的需求，因此對高等數學教學內容大膽整合、更新教學方法勢在必行，在這方面我們做了一定嘗試，現以醫藥專業課程中血管外給藥的藥時曲線問題為例進行闡述。

藥物動力學認為病人血管外單次給藥后，藥物進入人體，在體內經歷了吸收、分布、代謝、排泄（即A、D、M、E）4個過程，藥物在血液中濃度是隨時間變化而變化的，血藥濃度c可以表示為時間t的函數c=c(t)，以時間為橫坐標，血藥濃度為縱坐標得到的血藥濃度-時間曲線稱為藥時曲線。藥時曲線對觀察藥效快慢、藥效強弱，及藥物的生物利用度和其他參數有重要意義。在醫藥類院校中作為專業基礎課程的高等數學的教材中均有提及，但多為取一個側面描述，如藥時曲線的函數圖象，或藥物吸收量（AUC）等，數學知識與醫藥學應用有了一定聯系，但仍舊是傳統上的"取中段"，不見頭尾，學生只能窺一斑，不能見全貌，如何能引導學生主動找到探索、發現知識的方法，重溫用數學思想解決醫藥問題的過程呢？我們在學期中間（講完定積分、微分方程后）進行了一次藥時曲線的討論課。

課前準備階段。要求學生在課前查找藥時曲線、血藥濃度、一級速度、生物利用度、表觀分布容積等藥物動力學的基本概念，要做到理解這些概念，并思考如何得到藥時曲線？藥物在人體內的運轉速度是恒定的嗎？

課上討論階段。給出血管外給藥后體內的吸收與消化過程可建立如下模型：

X0F→XtKα→XKe→

其中：X0為給藥劑量；F為吸收分數（生物利用度）；Xt為t時刻吸收部位的藥量;Kα為一級吸收速度常數；X為體內藥量；Ke為一級消除速度常數。

1求血藥濃度函數c(t)

要得到藥時曲線，可以先求出血藥濃度函數c(t)，而人體服藥后體內的血藥濃度非恒定的。如何求服藥后t時刻的血藥濃度c(t)？

由藥物動力學相關知識知道，服藥后t時刻的體內的血藥濃度：

c(t)=t時刻體內藥量X×吸收率F（生物利用度）表觀分布容積V這里V為表觀分布容積、F為生物利用度，V、F均為常數，那么t時刻體內藥物含量X該如何求出？經學生討論后得出下面結論。

在［t,t+Δt］時間里，體內藥物含量ΔX為：

ΔX=吸收部位藥量Xt×吸收速度常數-體內藥量X×消除速度常數

即ΔX≈（Xt·Kα-X·Ke)Δt，引導學生用極限的思想方法，令Δt→0，有dXdt=linΔt→0ΔXΔt=-KαXα-KeX(1)

在［t,t+Δt］時間里，體內吸收部位殘留藥量為ΔXα=Xt+Δt-Xt≈XtKαΔt

用極限的思想，令Δt→0，dXαdt=linΔt→0ΔXαΔt=-KαXα(2)

由（2）解微分方程，分離變量得Xα=X0e-Kαt（3）

帶入（1），解得：X=KαX0Kα-Ke(e-Ket-e-Kαt)（4）

得到血藥濃度：

c(t)=KαFX0V(Kα-Ke)(e-Ket-e-Kαt)（5）

不妨令c(t)=A(e-Ket-e-Kαt),其中A=KαFX0V（Kα-Ke)（6）

可以看出血藥濃度與給藥X0、吸收速度常數Kα、消除速度常數Ke、表觀分布容積V有關，且顯然與劑量X0、生物利用度F成正比，與表觀分布容積V成反比。

2做出藥時曲線圖，討論函數形態

引導學生研究函數變化情況的有利工具是利用函數的導數。根據血藥濃度函數一、二階導數，嘗試從其性態特征與藥時曲線圖分析，能得到哪些結論？

2.1對（6）求一階導數，得：

c′(t)=A(-Kee-Ket+Kαe-Kαt)（7）

再令一階導數為0，求出駐點tm=lnKαKeKα-Ke（8）

得到單調區間（0，tm）函數為增函數，（tm，+∞）函數為減函數，即服藥后，體內血藥濃度的變化規律是：從0到tm血藥濃度不斷增高，tm以后逐漸減少。

2.2tm時刻函數有最大值cm，血藥濃度達到最大，稱cm為峰濃度，tm為達峰時間。

其中tm見（8）式，cm=FX0VeKetm（9）

近一步思考由（8）、（9）能得到cm、tm的哪些結論？若tm值小說明藥效快；cm大說明藥效強；tm值小且cm大說明藥物吸收快且好；達峰時間tm與Kα、Ke有關，與劑量X0大小無關；峰濃度cm與劑量X0成正比。

2.3對（6）求二階導數，得到拐點，其中t0=2lnKαKeKα-Ke=2tm，在t0前曲線為凸曲線，體內藥物濃度在減速下降，在t0后曲線為凹曲線，體內藥物濃度在加速下降，t0時刻藥物濃度變化速度最小，故若需維持體內血藥濃度高于最低有效濃度，一般應該在t0附近給藥。

2.4當t→∞時，c(t)→0，時間軸為其漸近線，說明藥物最終全部從體內消除，藥物的副作用小。

2.5在［0,t］時間內的平均血藥濃度c(t)=〖JF(Z〗t0c(t)dt〖JF)〗t。

2.6血藥濃度-時間曲線下的面積記為AUC，它反映藥物最終的吸收程度。如何求AUC？用積分的思想，列式有：

AUC=〖JF(Z〗+∞0c(t)dt〖JF)〗=FX0KeV(10)

3擴展思考（部分課后完成）

3.1可以進一步討論給藥劑量X0的增加會引起血藥濃度多大的變化？

3.2很多時候病人需要多次用藥，才能達到和維持有效血藥濃度，如果第二次服藥，之后體內的血藥濃度變化情況如何？如何確定給藥間隔時間、最小有效濃度、中毒濃度？

3.3若經過實驗測出某藥物服用后各時間的血藥濃度，如何得到血藥濃度函數與藥時曲線？需要求出藥物動力學參數Kα、Ke、tm，如何求參數Kα、Ke、tm？向學生說明對于多數血管外給藥的常用劑型，一般Kα>Ke，若t充分大，c(t)=A(e-Ket-e-Kαt)中的Ae-Kαt→0，則c(t)=Ae-Ket。

對上式兩邊取對數，建立血藥濃度-時間半對數曲線，可以研究其藥物動力學參數，希望有興趣的學生繼續研究。

用上面教學方式進行有關藥時曲線與血藥濃度的教學時，把高等數學中的極限、導數、積分、微分、連續函數的平均值等內容與藥學知識融合在一起，學生反響強烈，他們自己推導出血藥濃度函數公式并討論出各種結果后，對數學思想方法的應用有了切身體會，這也是學生在原有知識基礎上的“創新”與應用，他們覺得原本枯燥抽象的數學知識竟然與他們的專業課有這么深的聯系，進而激發了其繼續學習數學的興趣。

【參考文獻】

1周永治，等編.醫藥高等數學.第1版.北京：中國科學技術出版社，2001，6.

2周仁郁，編.中醫藥數學模型.第1版.北京：中國中醫藥出版社2006，10.

3張選群，編.醫科高等數學.第1版.北京：高等教育出版社2005，6.

4郭濤，編.新編藥物動力學.第1版.北京：中國科學技術出版社，2005，1.