選擇性雌激素受體調節論文

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補充雌激素可有效地預防絕經后雌激素降低所致的骨質疏松并骨折的危險性。然而，在補充雌激素的同時，也帶來了一些不可避免的副作用，如體重增加、不規則陰道流血，以及長期應用可能增加乳腺癌和子宮內膜癌的危險性等論文。因此，人們力圖尋找一種既保留雌激素對骨的保護作用，又可避免長期應用可能對某些器官和組織產生副作用的藥物，用于絕經后婦女防治骨質疏松。選擇性雌激素受體調節劑(selectiveestrogenreceptormodulator,SERM)因具有上述特征而引起了人們的普遍關注，現對SERM作一綜述。

一、SERM的特征、分類及作用機理

(一)SERM的特征及分類

SERM是人工合成的非甾體類化合物，能選擇性地結合于體內不同部位和組織的雌激素受體，表現出不同的生理效應。與骨成骨與破骨細胞和心血管系統(血管內皮細胞)的雌激素受體結合，表現出雌激素作用，抑制破骨細胞介導的骨吸收、降低血清膽固醇和低密度脂蛋白；而與乳腺(乳腺細胞)和子宮內膜部位(上皮及肌層細胞等)的雌激素受體結合，則表現出抗雌激素作用，抑制乳腺細胞和子宮內膜上皮細胞的增生［1，2］。

SERM依其結構可分為3大類型［3，4］：(1)三苯乙烯的衍生物：代表為三苯氧胺(tamoxifen，TAM)；(2)二氫萘的衍生物：代表為萘氧啶(nafoxidine,NAF)；(3)苯并噻吩的衍生物：代表為雷諾昔酚(raloxifene，RAL)。TAM是最早人工合成的SERM，能選擇性的與骨細胞上雌激素受體結合而抑制骨丟失，同時對乳腺細胞則表現出抗雌激素的作用，因而用于乳腺癌的治療；但TAM對子宮內膜卻有雌激素樣作用，長期應用有可能導致子宮內膜增生［5，6］。因此，TAM的臨床應用，特別是在絕經后婦女骨質疏松防治方面的應用受到了限制。近來發現了一類在乳腺和子宮具有拮抗雌激素作用、在骨和心血管系統具有雌激素作用的新型SERM，即RAL及其類似物［7］。這類藥物滿足了絕經后婦女在防治骨質疏松方面對雌激素的需要，同時又避免了應用雌激素可能帶來的副作用。對NAF，目前尚未見臨床研究報道。

（二）SERM的作用機理

一般認為，SERM的組織選擇性與其結構有密切關系［7，8］。它可能通過自身結構變化，或在不同的組織中與不同的雌激素受體亞型結合后而產生的結構改變，以及與雌激素受體結合后通過各細胞間的相互影響，在不同的組織和部位發揮不同的生理效應。分子水平的研究表明，雌激素受體與雌激素或具有雌激素特性的物質（如SERM）結合后，可激活多個位于DNA上的應答素（DNAresponseelement），如雌激素應答素及RAL應答素，通過應答素來調節基因的轉錄，影響蛋白質的合成［9］。已知有多種基因含有類似RAL應答素的序列，如osteonectin基因、尿激酶胞質素原激活基因、特異性神經軸突生長蛋白GAP-43基因以及癌胚蛋白c-MYC基因等，這些基因通過雌激素的調節編碼在骨、心血管和神經系統中起重要作用的蛋白，產生不同的生理效應。因此，一種雌激素或具有雌激素特性的物質是通過調節多種DNA應答素來發揮作用的，在不同的組織中，調節的應答素不同，因而表現出不同的作用，如雌激素或抗雌激素的作用。

二、SERM治療絕經后骨質疏松

（一）動物實驗

大量的動物實驗表明，SERM特別是RAL對雌性去勢大鼠具有多種作用，表現為對骨及血脂具有雌激素保護作用，對乳腺及子宮具有抗雌激素作用［7，10-12］。

1.對骨代謝的影響：給去勢2周后的大鼠分別給予TAM(3mg/kg*d)、RAL(3mg/kg*d)或乙炔雌二醇(0.1mg/kg*d)連續3周，發現在治療14d后，乙炔雌二醇組血清骨鈣素比對照組低34%，TAM和RAL組則分別比對照組低20%和28%。尿膠原吡啶交聯水平在治療14d后，上述3組均低于對照組（P＜0.05），達到了假手術組水平；而且RAL與尿膠原吡啶水平呈依賴關系，其半數有效劑量為0.1mg/kg。說明，TAM、RAL和乙炔雌二醇均可降低由于去勢而造成的高骨轉換率，從而防止急劇骨丟失的發生［13，14］。對去勢大鼠分別給予RAL或乙炔雌二醇后，血清堿性磷酸酶的變化不一。Black等［2］認為，給去勢大鼠無論RAL還是乙炔雌二醇后，其血清堿性磷酸酶水平無顯著改變；而Curiel等［14］則認為，給去勢大鼠乙炔雌二醇后，并不導致血清堿性磷酸酶的顯著改變，而給予RAL則可顯著增加血清堿性磷酸酶水平，并認為這種差異與治療時間有關。由于血清堿性磷酸酶受體內許多因素的影響，不如骨性堿性磷酸酶特異，因此有關問題還需進一步研究。

2.對骨微結構的影響：對7月齡的去勢大鼠予單獨或聯合用LY353381.HCl(一種RAL類似物)、甲狀旁腺素(PTH)、結合馬雌激素（倍美力）的研究顯示，在實驗范圍內的LY353381.HCl濃度（0.01～1mg/kg）可以顯著預防去勢大鼠脛骨、股骨及腰椎部松質骨小梁的重吸收及骨量的丟失。LY353381.HCl與PTH(10mg/kg*d)的聯合應用，可使骨量增加的速度遠遠超過倍美力(1mg/kg*d)與PTH的聯合應用。因此認為，LY353381.HCl單獨或與PTH聯合應用，可以有效地預防絕經后骨質疏松的發生［10］。

3.對骨密度的影響：Sato等［3］研究發現，RAL、TAM及NAF具有阻止去勢大鼠骨密度降低的作用并呈劑量依賴關系。當分別給予RAL(1mg/kg)和TAM(10mg/kg)時，用藥組骨密度顯著高于未用藥組，但與假手術組無顯著差異。通過線性回歸分析計算出RAL的半數有效劑量為0.3mg/kg*d［相關系數（r）=0.94］，TAM為0.1mg/kg*d(r＝0.75)。當NAF的濃度為1mg/kg時，可以顯著增加去勢大鼠骨密度;而當濃度為0.1mg/kg或10mg/kg時，則不增加去勢大鼠骨密度。但也有研究并未發現雌激素和RAL有增加去勢大鼠腰椎和股骨骨密度的作用［14］。

4.對體重及子宮的影響：RAL不增加去勢大鼠的體重及子宮重量，而雌激素及TAM則可使去勢大鼠的體重及子宮重量顯著增加［10,14］。雌激素和TAM顯著增加子宮內膜厚度，而RAL對子宮內膜的影響作用較?。?］。此外，雌激素和TAM也顯著增加子宮肌層厚度，而RAL在實驗所用的3個劑量（0.1、1、10mg/kg)均不增加子宮肌層厚度。說明RAL對去勢大鼠的體重及子宮是較為安全的。

5.對血脂的影響：應用TAM、RAL及乙炔雌二醇對去勢大鼠治療4d后，其血清膽固醇水平均低于對照組；治療21d后，乙炔雌二醇組的膽固醇水平雖仍低于對照組，但比治療初期上升了6.4倍，而TAM、RAL組僅分別上升了1.4倍和1.5倍(仍顯著低于乙炔雌二醇組)。提示，SERM對血清膽固醇水平具有較長期的抑制作用［13，14］。

（二）臨床研究

Balfour等［11,16］報道，將143例絕經后至少有一處明顯脊椎骨折和骨密度降低的婦女，隨機予RAL60mg/d（RAL60組)、RAL120mg/d(RAL120組)及鈣750mg/d加VitD400IU/d(對照組）治療，進行為期1年的前瞻性雙盲對照研究。結果與對照組比較，RAL60和RAL120組的骨轉換指標均有顯著下降，其中血清骨性堿性磷酸酶分別下降14.9%和8.9%，血清骨鈣素分別下降20.7%和17.0%，尿I型前膠原羧基端肽片段/肌酐的比值分別下降24.9%和30.8%。血清總膽固醇及低密度脂蛋白，在RAL60組分別下降7.0%和11.4%。髖部的骨密度在RAL60組顯著增加達1.66%，而在RAL120組則無顯著增加趨勢［11，13］。如以骨密度增加＞15%為分界點，則RAL對骨折的發生率并無影響；但若以骨密度增加＞30%作為分界點，則RAL可顯著影響骨折的發生率，且兩者呈劑量依賴關系。此外還發現，治療組和對照組間，子宮流血、血栓性靜脈炎、乳腺異常及子宮內膜的厚度也無顯著差異。提示，RAL對預防骨折的發生及降低血脂均有良好的作用［11，15］。

5～60歲，絕經時間2～8年)連續24個月每天分別給予RAL30mg、60mg、150mg或安慰劑的多中心隨機雙盲對照研究中發現，與接受安慰劑組比較，接受RAL的各劑量組骨轉換指標（血清骨鈣素、骨性堿性磷酸酶及尿Ⅰ型前膠原羧基端肽片段/肌酐的比值）均有顯著下降，血清骨鈣素和尿Ⅰ型前膠原羧基端肽片段/肌酐的比值在治療后6～9個月開始下降并維持至結束，血清骨性堿性磷酸酶在治療后12個月開始下降并保持不變直至結束；在治療結束時，RAL60mg/d組的上述3個指標分別降低15.0%、23.1%和34.0%。骨密度（如腰椎、髖部等）在RAL各劑量組均較安慰劑組有顯著增加。在RAL150mg組，各部位骨密度增加最明顯，而在RAL60mg組髖部增加最多。RAL各劑量組的血清總膽固醇及低密度脂蛋白在治療后3個月就顯著低于安慰劑組并維持不變，而血清高密度脂蛋白和甘油三脂在治療期間則無明顯改變［16］。此外，治療期間各組子宮內膜厚度及血栓性靜脈炎無明顯差異［15，16］；RAL60mg組與安慰劑組比較，乳腺疼痛(3.3%與2.0%)、潮熱(26.3%與22.7%)以及陰道流血(3.0%與2.2%)的發生率均無顯著差異［16］，因而認為，RAL對預防骨折及降低血脂均有良好作用，并推薦RAL60mg/d為最佳劑量［15，16］。

雌激素仍然是絕經后婦女激素補充治療的首選藥物。雖然動物實驗及臨床觀察已經證明，RAL及其類似物有可能在防治骨質疏松及心血管疾病方面代替雌激素，但目前的臨床研究還不充分和完善，在藥物劑量、用藥方案及人群選擇方面都值得進一步探討。

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