非替尼治療晚期復治管理論文

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[論文關鍵詞]吉非替尼；非小細胞肺癌；靶向治療

[論文摘要]目的：對晚期非小細胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)應用吉非替尼后的療效及毒副作用進行觀察。方法：選擇8例住院接受治療的Ⅳ期非小細胞肺癌患者,且均為手術、放療、化療等治療后失敗的病例。治療方案為Gefitinib單藥口服250mg，1次/d，直至死亡或出現嚴重不良反應或病灶進展。全組服藥的中位時間為8.6個月。結果：8例患者中4例部分緩解(PR)，2例穩定(NC)，2例進展（PD）；癥狀緩解6例，緩解最為明顯的癥狀為憋氣、咳嗽和疼痛，出現癥狀緩解的中位時間為14d。最常見的毒副作用為易于控制和逆轉的皮疹和腹瀉。結論：口服吉非替尼單藥對于經手術、放療、化療失敗的NSCLC是有效的且具有良好的耐受性。

肺癌發病率上升的速度居癌癥之首。盡管手術、化療、放療等措施不斷發展，但晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的愈后仍然很差，治愈率不到15％［1］。靶向治療是近年來進入肺癌臨床試驗的新治療方法，給治療提供了新的希望。分子靶向治療的代表性藥物酪氨酸激酶受體抑制劑吉非替尼（Gefitinib,ZD1839，商品名：Iressa）是其中之一，用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，它是以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點的藥物。初步的臨床試驗已證實對現代腫瘤治療手段治療失敗后的難治性NSCLC患者，仍有一定的療效，包括生存質量的改善和生存期的延長[2]。我院自2003年3月開始應用吉非替尼治療復治性NSCLC，初步觀察結果報道如下：

1資料與方法

1.1一般資料

病人均被病理組織學或細胞學確診為NSCLC；年齡≥18歲；接受治療前經過手術和（或）以鉑類為基礎的化療或放療而疾病進展；接受本方案前1個月內未接受其他抗腫瘤治療?；颊哳A期的生存期大于1個月。2003年3月～2006年2月共8例符合條件的患者接受治療。8例患者中男3例，女5例。年齡38～79歲，中位年齡59歲。PS評分1～2分者3例，3～4分者5例。腺癌5例，肺泡細胞癌1例，鱗癌2例。兩肺彌漫性轉移4例，心包轉移1例，肺內播散并多發骨轉移2例,肺內轉移并腦轉移1例為。繼往曾接受手術+放療+化療3例，手術+化療2例，放療+化療2例，單純化療1例。3例接受6個化療周期，4例8個化療周期，1例10個化療周期。

1.2治療方法

吉非替尼為阿斯利康公司產品，250mg/片，每天于早餐后1h服用1片，用藥期間不使用抑制胃酸藥物，以免影響藥物正常吸收，用藥直至病人死亡或出現嚴重不良反應或病情進展。所有患者服藥前及服藥后1個月、以后每3個月復查血常規，肝、腎功能，心電圖及超聲波，肺及腦CT，骨ECT檢查。服藥期間1例骨轉移病人因疼痛重予以姑息性放療。

1.3療效及毒副作用評價

療效評定標準按WHO（1981）使用的療效評定標準進行，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(NC)和進展(PD)。治療的毒性反應按照WHO抗癌藥物毒性反應分為0～Ⅳ度。患者臨床的主要癥狀改善用治療前后患者的自我評價。療效于服藥1個月評定。生存期：口服吉非替尼的第1天至死亡時間或末次隨訪時間，疾病進展時間從服藥至病情或病灶進展或有新發病灶的時間。

2結果

2.1療效

隨訪至2006年7月。中位隨訪時間7個月(3~15個月)。8例服用吉非替尼的中位時間為8.6個月(1～14個月)。全組無CR病人，4例病人部分緩解(PR),2例病情穩定(NC),2例進展（PD）。癥狀緩解6例，緩解最為明顯的癥狀為憋氣、咳嗽和疼痛，出現癥狀緩解的中位時間為14d。中位生存時間為5.6個月(2～19個月)，中位腫瘤進展時間為6.7個月，治療開始至總結時間滿1年4例。2例骨轉移及1例腦轉移的患者中,骨及腦部病灶無好轉,但是他們原先存在的肺內轉移灶仍在控制中。另有2例女患者服藥均滿1年，1例在服藥12個月后,新出現腦轉移，還有1例骨轉移病人骨轉移部位增加。在上述患者中,其原先的肺內播散灶仍在控制中，處于CR和PR。

2.2毒副作用

最主要的毒副作用為Ⅰ、Ⅱ度的皮疹(5/8)，有4例為PR病人，1例NC病人。Ⅰ、Ⅱ度腹瀉(3/8)，Ⅲ度腹瀉(1/8)，多在用藥后1周內出現，皮疹表現為痤瘡樣囊泡型皮疹,主要分布在面部和軀干的上半部,無瘙癢感，一般不需特殊處理。有1例發生口角炎。8例患者未見肺纖維化，亦未見心、肝、腎功能損害等毒副作用。

3討論

吉非替尼是一種苯胺喹唑啉化合物，是強有力的選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷EGF誘導的體外腫瘤細胞的生長[3]，該酶通常表達于上皮來源的實體瘤。對于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長，轉移和血管生成，并增加腫瘤細胞的凋亡。30%～60%的NSCLC高表達表皮生長因子受體(EGFR)，激活EGFR可導致細胞增殖和血管生成，通過信號傳導使細胞生長失控［4，5］。由于EGFR酪氨酸激酶(EGFRTK)是EGFR通路中信號傳導的必要條件，因而成為腫瘤治療的重要靶分子。Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗顯示，吉非替尼對標準治療失敗的部分非小細胞肺癌有良好的療效。臨床試驗證明日本患者明顯優于歐美患者（27.5%和10.4%），除了種族的差異，女性、不吸煙的腺癌患者相對有更好的療效［2,6~8］。

本文觀察的8例患者服用吉非替尼最主要的毒副作用為Ⅰ、Ⅱ度的皮疹（5/8)和Ⅰ、Ⅱ度腹瀉(3/8)、Ⅲ度腹瀉(1/8)，未見間質性肺炎和急性肺損傷，亦未見心、肝、腎功能損害等毒副作用。本觀察發現吉非替尼對不同的遠處轉移部位有不同的效應，對兩肺內的粟粒樣播散的有效率高于其他臟器的轉移，而且肺內播散仍在CR或PR時卻出現了新的腦轉移和骨轉移部位。這說明吉非替尼對不同臟器或部位遠處轉移的抑制效應不完全一致，對肺內轉移的抑制效應強于其他臟器或部位的轉移灶，這可能與表皮生長因子在體內器官分布上差異有關，有待進一步研究。發生Ⅰ、Ⅱ度的皮疹有4例為PR病人，1例NC病人，出現皮膚毒性的患者預示療效好于沒有皮膚毒性的患者，由于我們的樣本量小，其療效有待進一步驗證。吉非替尼的毒性和副作用顯著小于細胞毒類化療,能為已經過反復治療后失敗的患者耐受，它特別對粟粒樣的肺內播散有更大的抑制作用，說明吉非替尼可能對微小的病灶,即血供佳,且每個腫瘤的負荷較小,可能產生更大的抑制作用。由此可考慮把它從第三線治療推向第二線,甚至第一線的治療[9]。用于根治性手術后,作為輔助治療,以抑制可能已發生的遠處微小轉移,以期減少遠處轉移的發生率或延遲它們的發生時間。由于我們觀察的病例數少，其療效及毒副作用有待于進一步驗證。

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