帕金森病治療研究論文

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【摘要】帕金森病的防治已成為當前臨床的重點工作。長期以來，對于多系統多基因紊亂的疾病，臨床治療過程中的作用機制尚未弄清楚；對疾病的長期效果和不良作用也未完全弄清楚。半個世紀以來，分子生物學研究從基因和細胞水平闡明疾病發生發展的規律，揭示異常細胞和正常細胞之間的差異，意識到大多數疾病是體細胞突變導致后天獲得的遺傳性全身疾病，由此而來，疾病治療觀念便發生了根本性的轉變，綜合治療系統觀應運而生。現代系統方法論認為，世界的復雜性在于系統的復雜性，它將研究和處理的對象作為一個系統來對待，來分析其結構和功能，研究系統、要素、環境三者相互關系和變動的規律性。掌握研究對象（系統）的整體性、關聯性、開放性、目的性及動態平衡性等基本特征。所以有學者認為：決定疾病發生發展的，不僅僅在于器官、組織、細胞、基因等各種要素的性能，更重要的是要素和要素之間，要素與系統之間，系統和環境之間的相互聯系和作用，考察疾病的本質，必須把注意和焦點放在相互聯系和相互作用上。上述說法也就是疾病研究要從系統水平進行考察，而不是局限于單個細胞或基因的功能行為。對于帕金森病（Parkinsondisease,PD）的治療，當前藥物治療、手術治療、中醫治療、康復治療和心理治療等構成了現代治療學的支柱，各種手段互有特點，互為補充。隨著分子生物學技術的發展，作為生物醫學前沿的人類基因組計劃研究步入實質性階段，基因治療成為熱門。研究表明帕金（Parkin）基因是引起遺傳性帕金森病的罪魁禍首。這一發現為今后人類對付帕金森病提供了新的治療目標。PD的基因治療手段,目前包括向腦內移植能提高紋狀體DA水平的各種酶類基因以及能促進黑質神經元存活的神經營養因子等基因的運載細胞,或將這些基因通過病毒性載體直接注入腦內（如紋狀體、丘腦底核等）,均展示了良好的應用前景,基因治療給人類帶來巨大的革命。從帕金森病的綜合治療可以看出，以系統觀的角度來探討患者存在的主要矛盾及發生發展和治療方案存在的問題，采取系統化方案，是今后帕金森病治療的理想方法。本文介紹了帕金森病的發生發展過程以及其綜合治療的前景。

【關鍵詞】系統觀；帕金森??；綜合治療

帕金森?。≒arkinsondisease,PD）,又名震顫麻痹（paralysisagitans）,是一種常見的中老年神經系統變性疾病。隨著人口的老齡化,其發病率呈逐年上升趨勢,每年以5萬例的速度遞增,給家庭和社會都造成了負面影響。隨著社會老齡化日益加重,PD患者及致殘率在世界范圍內顯著增加。美國約有50萬PD患者，而中國則有接近200萬PD患者,并且每年仍有20萬新人群發病。如不及時進行有效的治療,病情呈慢性進行性加重,晚期往往全身僵硬,活動受限,嚴重影響老年人的生活質量。

1帕金森病發生、發展的系統觀

所謂系統是指若干要素按一定的結構相互聯系組成具有特定功能的有機整體，而這個整體本身又是它所從屬的一個更大系統的一個組成部分。系統科學的觀點，就是要求把研究對象視為系統，把事物的普遍聯系和永恒運動看成一個整體過程，全面的把握和控制，綜合探索系統中要素與要素、要素與系統、系統與環境、系統與系統的相互作用和變化規律，把握住對象的內環境與外環境的關系，以便有效地認識和改造對象［1］。任何系統都是開放的系統，每一個系統的存在的整體性、層次性及動態平衡性等基本特征。一個生物學意義上的人，也完全可以看成是一個開放系統。這一系統本身就由各個子系統（循環、呼吸、消化等系統）組成，各系統之間并非獨立存在，有相互影響、相互制約的關系，這一大系統和外界進行不斷的物質和能量的交換，借以維持自身的穩態，達到功能的最優化，即生存質量最佳化。所以有學者認為：決定疾病發生發展的，不僅僅在于器官、組織、細胞、基因等各種要素的性能，更重要的是要素和要素之間，系統和環境之間的相互聯系和作用，考察疾病的本質，必須把注意和焦點放在相互聯系和相互作用上［2］。上述說法就是從系統水平進行考察，而不同局限于單個細胞或基因的功能行為。西醫理論認為年齡、吸煙、環境因素、殺蟲劑、遺傳因素、免疫、自由基是帕金森病的六大致病要素。皮質－基底節－丘腦－皮質環路的改變是PD發生、發展的基礎。正常情況下,中腦黑質對大腦皮質－基底節－丘腦－皮質環路起重要的調節作用。這一環路包括直接通路和間接通路,前者由皮質經紋狀體（殼核）直接到達GPi和黑質網狀部（substantianigraparsre2ticulata,SNr）,然后經丘腦回到皮質;后者皮質的興奮依次通過殼核、蒼白球外側部（parsexternaoftheglobuspallidus,GPe）和STN到達GPi和SNr,然后經丘腦返回皮質,而來自黑質致密部（substantianigraparscompacta,SNc）的多巴胺能神經元的興奮對這兩條通路起興奮或抑制作用,對間接通路通過D2受體起抑制作用,對直接通路通過D1受體起興奮作用?；坠潈确嵌喟桶愤f質通路中除STN到GPi、SNr為谷氨酸能興奮性投射外,其余均為氨基丁酸能抑制性投射［3］。而PD狀態下,SNr多巴胺能神經元減少使GPi、SNr傳出沖動增加,尤其是STN至GPi、SNr興奮性通路活動的增強可能是GPi、SNr傳出沖動增加的主要原因,而GPi、SNr至丘腦的沖動為抑制性的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid,GABA）通路,最終導致丘腦皮層通路被過度抑制,從而出現一系列PD癥狀表現［3］。傳統的中醫理論認為帕金森病主要病變在腎、脾、肝三臟。因“腎主骨,生髓,上榮于腦”,腎虛則腦髓不足,反應遲鈍,動作徐緩；“脾主肌肉”,為氣血生化之源，脾虛則氣血虧乏，肌肉失養，加之脾失運化水濕停蓄,浸漬腠理,導致肌肉強勁拘攣而失其柔韌。脾胃虛弱,痰濕內盛,腎精不足,氣血虧虛,不能涵養肝木,致虛風內動,震顫由是而生。腎虧脾虛是發病關鍵,風痰、水濕、瘀血停蓄是使病情加重的因素。總之,大多數學者對于PD的研究都傾向于多因素作用的結果，因此對于PD的研究需要更多深入、廣泛的研究。

2系統方法論原則對治療的思路指導

伴隨現代醫學的飛速發展，PD的治療采取了綜合的治療措施,包括藥物治療、手術治療、中醫藥治療、康復治療、心理治療等［4］,各種手段互有特點，互為補充。其中藥物治療是首選且是主要的治療手段。藥物治療的目標是延緩疾病進展、控制癥狀,并盡可能延長癥狀控制的年限,同時盡量減少藥物的副作用和并發癥。應堅持“劑量滴定”、“細水長流、不求全效”的用藥原則；用藥劑量應以“最小劑量達到滿意效果”；治療既應遵循一般原則，又應強調個體化特點，不同患者的用藥選擇不僅要考慮病情特點，而且要考慮患者的年齡、就業狀況、經濟承受能力等因素。早期藥物治療顯效,而長期治療療效明顯減退,同時出現異動癥者并藥物治療難以改善者可考慮手術治療。需強調的是手術僅是改善癥狀，而不能根治疾病,術后仍需應用藥物治療，但可減少劑量。手術須嚴格掌握適應證，非原發性PD的帕金森疊加綜合征患者是手術的禁忌證。對處于早期PD、藥物治療顯效的患者,不宜手術治療。手術對肢體震顫和（或）肌強直有較好療效,但對軀體性中軸癥狀,如姿勢步態異常、平衡障礙無明顯療效。手術方法主要有神經核毀損術和腦深部電刺激術（DBS）,DBS因其相對無創、安全和可調控性而作為主要選擇。手術靶點包括蒼白球內側部、腦腹中間核和丘腦底核,其中丘腦底核DBS對震顫、強直、運動遲緩和異動癥的治療效果最為顯著［5］。中醫藥以其獨特的理論體系和卓越的臨床療效，在帕金森病的治療中逐漸受到重視。中醫藥通過補氣血、益精髓、化痰通絡、息風止痙等,調節機體免疫系統,促進腦細胞的修復和再生,改善腦部血液循環；刺激大腦中樞神經系統多巴胺的分泌并平衡多巴胺系統功能，同時也刺激大腦中樞神經系統損害神經元的再生，從而逆轉了帕金森病的發展。此外，教育、心理疏導、支持、營養和鍛煉也是PD治療中不容忽視的輔助措施。PD的治療沒有絕對的固定模式，因為不同患者之間的癥狀可有區別，對治療的敏感性也存在差異，同一患者在不同病情階段對治療的需求也不一樣,所以PD的治療也要相應個體化。因此,以上觀點可能僅適用于一般規律，在臨床應用時，需注意詳細了解患者的病情（疾病嚴重度、癥狀類型等）、治療反應情況（是否有效、起效時間、作用維持時間、“開期”延長和“關期”縮短時間、有無不良反應或并發癥）等，結合自己的治療經驗，遵循原則，正確使用，靈活掌握，以期達到理想的治療效果。

隨著分子生物學技術的發展，作為生物醫學前沿的人類基因組計劃研究步入實質性階段，基因治療成為熱門?；蛑委熌芊窠o人類帶來巨大的革命，已成為現代醫學大家的研究方向。所謂基因治療是指把目的基因導入靶細胞和宿主體內，通過基因組合，成為宿主遺傳物質的一部分，糾正錯誤的基因表達和基因表達的錯誤，以達到治療的目的［6］。通常包括四方面的內容：基因修正——糾正缺陷基因的突變堿基序列；基因置換——由正?；驌Q掉疾病基因；基因修飾——將目的基因導入病變細胞的基因，其表達產物用以修飾缺陷基因導致的細胞功能異常，或使正常功能得以加強；基因失活——應用反義技術封閉不該表達的基因，以抑制有害基因，或直接抑制有害基因的表達?；蛑委烶D的手段,包括向腦內移植能提高紋狀體DA水平的各種酶類基因以及能促進黑質神經元存活的神經營養因子等基因的運載細胞,或將這些基因通過病毒性載體直接注入腦內（如紋狀體、丘腦底核等）［7］,均展示了良好的應用前景。

開展帕金森病的臨床前基因治療實驗研究,而GAD基因治療是PD治療的新思路［8～11〗。這種方法不能治愈，但確能改善PD的特征性癥狀。由于外科手術毀損STN曾是PD的常規治療手段之一。因此，這種方法如果存在安全等問題，還可以對病人重新實施手術治療。同時應該看到,動物實驗獲得的結果還有一定的局限性,如基因導入對語言的影響只能從人類臨床實驗中獲得，況且腦有別于其他器官，外源基因整合還可能影響病人整體生物學行為，也可能改變某些基因的基本功能，其副作用可能像移植研究那樣需要幾年甚至十幾年才能顯現出來，而且歷史上也有基因治療失敗的例子。這正是因為人體是一個復雜的系統，各個子系統之間有復雜的相互關系。因此，是否規模開展GAD基因治療還需要審慎待之。

專家通過研究遺傳性帕金森病患者的基因缺失，發現了引起多巴胺神經細胞死亡的細胞機制，多巴胺神經細胞死亡是帕金森病的主要特征?？蒲行〗M發現，帕金基因在控制神經細胞存活的、被稱為“Akt”的信號路徑方面發揮著重要作用，這種作用與過去人們認為帕金基因所發揮的作用截然不同。有關研究在新出版的《自然細胞生物學》雜志上?？茖W家最近還發現，“Akt”的信號路徑與其他除帕金森病之外的神經系統變性疾病也有關聯?？蒲行〗M發現，Akt路徑與帕金基因之間存在相互作用關系，這暗示著，帕金森病和其他神經變性疾病有相同的細胞死亡機制，也將為科學家未來在研究帕金森病新療法方面提供了全新的目標。人類攻克帕金森病仍有很長的路要走，尚有不少難題有待在今后實踐中予研究解決。讓我們記住著名的系統科學家拉茲洛教授的話：“今天我們正目睹一場思維方式的轉化：轉向嚴謹精細而又整體的理論。這就是說：要構成擁有它們自己的性質和關系集成的集合體，按照同整體聯系在一起的事實和事件來思考［12］?！?/p>

【參考文獻】

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