中藥新藥臨床藥學論文

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一、撰寫要點

1．品種研究概況:

簡介品種基本情況，包括:藥品名稱、申請注冊類別、處方來源。明確處方藥味組成、制成總量、劑型、規格、擬定的功能主治和用法用量等。明確日服或日用劑量。改劑型的品種還需說明其日服/用原料藥量是否與原劑型一致。明確處方藥味是否為飲片，炮制品應明確炮制品規格，并規范撰寫，如:半夏(制)需要根據處方實際所用的炮制規格明確為姜半夏、法半夏還是清半夏;“元胡”規范為“延胡索”等。處方中含有毒性藥材的，明確其日服/用飲片量，并說明是否超出法定標準規定。處方中含有源于瀕危野生動植物藥材的，應說明藥材是否有合法使用證明，并提供資源可持續利用情況的報告。

2．立題依據:

對于中藥復方6類新藥，應明確處方來源于經驗方還是科研方等，說明出處，說明是否提供了依據。說明其臨床使用和研究情況等，闡明立題依據。申請5類有效部位制劑的品種，尤其應關注立題依據的確定是否有充分的研究依據，進行了哪些篩選比較研究工作;有效部位的含量(應采用專屬性強的測定方法進行研究)是否達到了5類藥的基本要求等。改劑型的品種，應特別關注改劑型的立題依據是否成立?針對法規要求“對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應提供充分依據說明其科學合理性。應當采用新技術以提高藥品的質量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應用優勢”進行了哪些研究工作，能否說明改劑型的科學合理性，是否較原劑型具有優勢?改劑型的立題依據是否有充分依據。

3．劑型選擇及規格的確定依據:

簡述劑型選擇確定的合理性依據。說明針對劑型選擇進行的相關研究工作，必要時進行充分的比較研究。如:選擇腸溶膠囊(片)，需要提供選擇腸溶給藥的必要性合理性試驗依據，與口服給藥進行的比較研究，結果如何。結合適應證特點，說明該劑型是否符合臨床需要?結合藥理毒理試驗結果、溶出度考察結果等綜合考慮劑型確定的合理性。提供藥品規格的確定依據，并評價其合理性。

4．制備工藝及研究內容:

簡述原料的前處理:明確藥材(飲片)前處理的方法和條件，明確炮制規格。簡述輔料及所用材料的處理處理方法和條件。制備工藝:明確研究確定的制備工藝。重點說明制備工藝路線確定的合理性及依據。工藝路線的確定主要應以保證藥物的有效性和安全性為目標，同時考慮大生產的可行性?？蓮奶幏剿幬端煞值睦砘再|、藥效學比較研究結果、臨床應用背景及文獻資料等方面綜合考慮確定。因決定藥品有效性和安全性的物質基礎主要與制備工藝有關，所以，工藝的合理性尤為重要，這是申請臨床階段研究與評價的重點。工藝中采用特殊的提取、純化方法的，應說明，并提供使用的必要性和合理性依據。如:復方制劑采用大孔吸附樹脂純化工藝的，由于復方制劑成分復雜，難以說明上柱前后物質基礎的變化情況，往往難以提供充分的依據說明其必要性和合理性，所以建議審慎選擇。在工藝路線合理性前提下，應明確各工序的工藝條件和工藝參數確定的依據，分別說明提取、分離純化、濃縮與干燥等工藝參數確定的考察指標、試驗方法與結果。重點說明:試驗方法、考察指標及確定依據、對哪些工藝參數進行了考察篩選、采用什么方法進行分析、試驗結果如何、確定的工藝參數是什么。并并闡述采用確定的工藝參數條件進行的驗證試驗結果。說明各工序考察指標的轉移率，評價工藝的合理性。簡述制劑成型工藝研究概況。明確制劑處方。明確成型所用提取物等理化性質考察結果、所用輔料的種類和用量及其選擇確定的試驗依據，說明輔料選擇的必要性和合理性。特殊輔料還需明確其用量的安全性依據。說明根據劑型特點進行了哪些研究考察，結果如何等。中試或規模放大研究:簡述中試或規模放大研究的結果和質量檢驗結果，包括批次、生產規模、投料量、主要中間產物得量及得率、成品量和成品率。說明所用藥材/飲片的含量測定結果，以及含量測定指標的轉移率。特別應注意中試研究規模不要拘泥于一般所說的1000個制劑單位的10倍投料量，而應該根據品種具體情況，進行充分的規模放大研究，達到商業化生產可行性的目的。否則，會給申請生產帶來較大風險。需要說明的是:建議對中試或放大規模的工藝條件與實驗室工藝之間的變化進行說明，并對工藝的合理性和大生產的可行性進行評價。

5．質量研究和質量標準:

原料藥、輔料的質量標準及來源:原料藥包括處方投料用藥材、提取物、有效成分或部位等。說明原料藥、輔料的法定標準出處、檢驗結果。簡述原料藥質量標準中已建立的質量控制項目及限度。無法定標準的藥材或輔料，說明是否按照相關要求進行了研究，并按法規進行申報，說明是否建立了質量標準。中間體質量標準:若建立了中間體的質量標準，簡述其主要檢測項目。制劑質量標準:簡述制劑質量標準的內容，說明未列入質量標準的研究工作。按以下順序對制劑質量標準的內容進行說明和評價。鑒別:簡述質量標準中列入的鑒別項目、方法及結果。包括鑒別藥味、所采用的鑒別方法、對照藥材和/或對照品、陰性對照結果等，評價方法是否具有專屬性。簡述未列入質量標準藥味的研究情況，說明不列入標準正文的理由。如:“本品處方含有6味藥，采用TLC法建立了丹參(對照藥材)、人參(人參皂苷Rg1、Re、Rb1)、黃芩(黃芩苷)、當歸(對照藥材)的鑒別項，彩色照片中色譜斑點清晰，陰性無干擾。對方中黨參、山藥以對照藥材為對照進行了TLC鑒別研究，結果黨參的鑒別存在陰性干擾，樣品中山藥的色譜斑點不明顯，故暫不列入質量標準正文”。檢查:說明檢查項目、方法及限度。說明按藥典制劑通則項下要求檢驗是否符合要求，是否根據劑型需要建立相應的檢查項目。說明是否建立了與安全性有關的檢查項目(如:毒性成分限量檢查、重金屬有害元素檢查、有機溶劑殘留量及大孔樹脂殘留物檢查等)。評價方法及限度是否符合要求。如:“對重金屬(中國藥典2010年版附錄第二法)、砷鹽(中國藥典2010年版附錄第一法)進行了檢查，結果重金屬含量小于10ppm，砷鹽小于2ppm，未列入標準正文”。含量測定:明確質量標準中研究建立的含測方法、測定指標及限度，說明方法學考察的結果，簡述樣品含測的批次和結果，計算轉移率，評價含測指標、方法及含量限度(幅度)確定的合理性。另外，應說明不同工藝路線的藥味是否分別進行了定量控制方法的研究，說明研究情況(質量標準的提高完善工作可以分不同的注冊階段進行)。有效部位制劑應注意需要采用專屬性強的含量測定方法進行研究考察，以確定有效部位的含量達到50%以上，而不一定將該專屬性方法列入標準，列入標準的含量測定方法可以是較為簡便的方法，但需要研究說明其可行性。說明對照品的來源及純度，非法定來源的對照品尚需簡述結構確證的研究結果。6．檢驗報告:說明自檢樣品的批次、批號、檢查結果，是否符合標準規定。評價擬定的質量標準的合理性和可控性。

7．穩定性考察:

簡述穩定性研究方法和考察結果。說明試驗方法、條件及內包裝;明確考察的樣品批次、規模、指標及選擇依據、時間、測定方法和結果。評價穩定性方法和結果是否充分支持包裝材料、貯藏條件及有效期的確定，評價樣品的穩定性。

8．直接接觸藥品的包裝材料或容器選擇:

簡述直接接觸藥品的包裝材料或容器(以下簡稱包材)的選擇依據、來源和執行的質量標準、注冊證;針對所選用包材而進行的支持性研究情況。從目前的申報資料來看，這方面的研究還比較薄弱。建議關注內包材的合法來源，單劑量多劑量包裝的合理性及特殊劑型的包材相容性等。

9．綜合分析與評價:

通過對立題依據、劑型選擇、工藝路線確定和工藝研究、原輔料質量、質量控制研究、穩定性考察、內包材選擇等研究考察結果進行總結，分析各項研究結果之間的聯系。結合臨床應用背景、藥理毒理研究結果及相關文獻等，分析藥學研究結果與藥品的安全性、有效性之間的相關性，評價工藝的合理性和可行性、質量可控性及質量穩定性。

二、思考和建議

本文結合目前對中藥新藥申請臨床階段藥學方面研究與評價的重點，提出對藥學綜述資料的撰寫建議，旨在提供一種資料整理和撰寫的思路，不是某種固化的模板。保證藥品“安全、有效、質量可控”是研究和評價的基本原則，而條理清晰、內容完整、表達規范的資料，有助于對品種進行整體把握和評價。由于不同品種有著不同的研究背景和特點，因此，建議遵循具體問題具體分析的原則，根據具體品種的需要，結合實際研究工作，撰寫好藥學研究綜述資料。同時，通過撰寫研究綜述，及時發現問題、解決問題，規避潛在的風險。

作者：馬秀璟張永文陽長明單位：國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心