透視單磷酸阿糖腺苷治療慢性乙型肝炎論文

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摘要：單磷酸阿糖腺苷Ara-AMPDNA病毒慢乙肝

單磷酸阿糖腺苷(arabinofuranosyladeninemonophosphate,Ara-AMP)是阿糖腺苷(Ara-A)的單磷酸化合物，是人工合成的嘌呤核苷類化合物。實驗和臨床均證實它能選擇性地抑制病毒DNA多聚酶(DNAP)和核糖還原酶，并能摻入病毒的核苷酸鏈抑制其延長，達到抑制DNA病毒復制的目的。它能抑制多種DNA病毒，包括單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、牛痘病毒、乙型肝炎病毒(HBV)以及多種動物皰疹病毒和少數致癌RNA病毒等。現介紹近幾年有關Ara-AMP藥理和臨床探究情況并重點介紹Ara-AMP治療慢性乙型肝炎(慢乙肝)的新進展。

一、藥理學探究

(一)抗病毒機制Ara-AMP主要功能是抑制病毒DNA的合成。Ara-AMP進入細胞后，經過磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)及阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)，其抗病毒活性主要由Ara-ATP所引起，Ara-ATP和脫氧腺苷三磷酸(dATP)競爭地結合到病毒DNAP上，抑制了酶的活性及病毒DNA的合成。同時抑制病毒核苷酸還原酶的活性來抑制病毒DNA的合成，它還抑制病毒DNA末端脫氧核苷酸轉移酶活性，使Ara-AMP摻入到病毒DNA中，并連結在DNA鏈3′-OH位置的末端，從而抑制了病毒DNA的合成。所以Ara-AMP既是病毒DNAP活性的抑制劑，又是病毒DNA合成的終止劑，雙重抑制病毒的復制，有效地達到抗病毒功能。

(二)藥物代謝動力學Ara-AMP靜脈點滴或肌內注射后，可被血液和組織中腺苷脫氨酶代謝為阿糖次黃嘌呤(Ara-HX)，因此血液濃度很快下降。Ara-AMP的峰時摘要：肌內注射3小時，靜脈點滴為30分鐘。血漿半衰期(t1/2)為(0.14±0.05)小時。Ara-AMP在各組織中濃度不同，在肝、腎、脾濃度最高，骨骼肌、腦內濃度低，腦脊液內的濃度為血漿濃度的35%～50%以上。約60%～80%的Ara-AMP以Ara-HX的形式從尿排出或以CO2形式隨呼吸排出。Ara-AMP的藥代動力學在正常人和慢乙肝患者中基本相同。

(三)藥效學試驗廣州兒童醫院病毒室以細胞培養進行藥物抑制病毒試驗結果說明抑制DNA病毒生長的最低有效濃度為25μg/ml，而對細胞最高無毒功能濃度為500μg/ml，藥物選擇指數為20，效果及平安性均良好。

陳鴻珊［1］指出在Vero細胞培養內有抑制皰疹病毒Ⅰ、Ⅱ型所致細胞病變的功能，半數有效濃度為30μg/ml,但對細胞毒性Ara-AMP比Ara-A小3.33倍，治療指數可達33.3倍。Ara-AMP對鴨肝炎病毒實驗感染的治療效果亦證實Ara-AMP有很好的抑制DHBVDNAP功能，但停藥后有一定回升。

(四)毒性試驗急性毒性探究摘要：靜脈點滴LD50為(1227±88.0)mg/kg,肌內注射LD50為(3155±78.0)mg/kg。

長期毒性探究摘要：用Beagle種犬肌內注射Ara-AMP15～70mg/kg，共6個月，其血常規、血生化、尿常規及心電圖等指標均在正常范圍。尸檢結果未見異常的藥物毒性損傷，說明Ara-AMP在天天肌內注射70mg/kg以下不會出現嚴重毒性反應，此劑量為臨床平均劑量的10倍，故臨床應用是平安的。

動物試驗證實Ara-AMP無致畸、致突變功能，天天應用300mg/kg以下不會引起大鼠致畸效應，高劑量對胚胎發育可能有一些影響。

二、臨床應用

(一)局部應用治療HSV角膜炎、角膜創傷及CMV視網膜炎有效，局部用于生殖器皰疹和唇皰疹等疾病亦有效。

(二)全身應用治療HSV腦炎、新生兒HSV感染、帶狀皰疹、CMV感染、水痘及EBV感染有效。

(三)治療HBV感染體外及動物體內試驗對乙肝病毒的復制有一定的抑制功能，能使HBeAg陰轉或DNAP下降或消失。

臨床探究已進行了多年，取得了較好的臨床療效。1980年Wellers［2］報告應用Ara-AMP治療慢乙肝6例，天天靜脈點滴或肌內注射Ara-AMP10～15mg/kg，用7～14天后DNAP下降，但停藥后又回升。1982年他應用同法治療8例慢乙肝患者，結果所有患者停藥時DNAP均下降，停藥后5例回升，3例用小劑量維持一段時間，DNAP持續下降。Trepo［3］對37例慢乙肝患者進行隨機對照探究，Ara-AMP天天5～10mg/kg，共28天，治療結束時HBeAg或DNAP消失率治療組為55%(10/18)，對照組為26%(5/19)。國外探究結果目前仍有分歧。Hoofnagle［4］總結了6篇Ara-AMP治療慢乙肝的結果，均系前瞻性隨機對照探究。3篇美國探究結果報告該藥效果不好，而3篇歐洲報告都證實治療組HBeAg及HBVDNA陰轉率比對照組好，有統計學意義。目前Ara-AMP在歐洲仍廣泛應用，他們采用中小劑量，短療程，未見嚴重毒副功能，而美國因用量大或療程長，患者發生神經肌肉毒性功能常見，歐美療效差異的原因不清，也許是人種學上的原因［5］。國內1987年組織對Ara-AMP進行臨床多中心雙盲對照治療探究［6］。Ara-AMP用法為第1～5天天天靜脈點滴10mg/kg，第6～28天，天天肌內注射5mg/kg。治療結束時HBeAg陰轉率為38.1%，對照組為7.3%，停藥后6個月10例HBeAg陰轉者中有4例又陽轉，該探究未見明顯毒副功能。1995年全國第二次Ara-AMP臨床應用學術研討會上共報告單獨應用Ara-AMP治療382例慢乙肝［7］，治療結束時HBeAg陰轉率為43.5%(166/382)，HBVDNA陰轉率為41.5%(132/318)，未見嚴重毒副功能。國內采用中小劑量短療程治療慢乙肝取得了一定的抗HBV療效，未見嚴重毒副功能，但停藥后有反跳，遠期療效欠佳，國內探究結果和國外多數報告一致。

為了進一步提高Ara-AMP治療慢乙肝的療效，國內外學者進行了大量探索探究工作。其中聯合療法取得了一定進展。國外有人采用Ara-AMP和干擾素聯合治療慢乙肝，1991年Trepo［3］報告Ara-AMP和干擾素聯合療法治療慢乙肝階段性總結認為取得了較好的療效，現正在深入探究中。干擾素能抑制肝臟的混合功能氧化酶系統(P-450)，故和Ara-AMP聯用時，血清Ara-AMP濃度比單獨應用時高，毒性亦可增加。Ara-AMP聯合干擾素可以提高抗HBV療效，但毒副功能會增大，尤其是神經肌肉毒性，而且藥費昂貴，國人難以承受。因此，國內有人采用Ara-AMP聯合免疫調節劑治療慢乙肝并取得了初步效果。1993年仉洪田等［8］報告應用聯合療法治療慢乙肝106例，并同期應用Ara-AMP單獨肌內注射治療慢乙肝35例為對照，Ara-AMP第1～5天天天肌注10mg/kg,第6～28天天天肌注5mg/kg，結果Ara-AMP加胸腺肽組(應用Ara-AMP的同時天天肌注胸腺肽10mg，共用28天)和Ara-AMP加乙肝疫苗組(每2周肌內注射乙肝血源性疫苗30μg，共6次)較對照組抗HBV療效好。而激素撤除組療效沒有提高，副功能較大。經過2年多，23個省市5千多例驗證結果證實Ara-AMP聯合免疫調節劑確能提高抗HBV療效［8，9］，并未增加毒副功能，其中Ara-AMP聯合胸腺肽組療效最好，治療結束時HBeAg陰轉率為56.3%(448/885)，HBVDNA陰轉率為59.7%(381/638)；隨訪1年HBeAg和HBVDNA陰轉率分別為51.9%(27/52)和42.3%(22/52)，將胸腺肽療程延長至3個月，抗HBV遠期療效可進一步提高，治療后一年HBeAg和HBVDNA陰轉率分別為62.1%(18/29)和72.4%(21/29)。Ara-AMP聯合乙肝疫苗的療效亦較好，治療結束時HBeAg及HBVDNA的陰轉率分別為50.7%(360/710)和58.7%(297/506)，其中30例隨訪1年，其陰轉率分別為40.0%和42.1%。

國內學者對Ara-AMP的劑量和療程進行了大膽的探索探究。聶青和等［10］采用成人天天肌內注射0.4，28天為1個療程，共用3個療程，治療結束時HBeAg和HBVDNA陰轉率分別為63.2%(24/38)和51.2%(21/41)，對照組分別為22.0%(8/31)和12.5%(5/40)，P均＜0.01，治療組ALT復常率優于對照組(P＜0.01)。楊名宏等［11］采用α-2b干擾素300萬u，每周3次，用3個月，和Ara-AMP(用3個療程)合用卡介苗進行對照探究，結果HBeAg陰轉率(57.9%對56.2%)及HBVDNA陰轉率(59.1%對52.0%)，兩組無統計學差異，亦未出現嚴重毒副功能。黃瑞杰［12］應用小劑量Ara-AMP，第1～5天天天肌內注射0.4，第6～28天天天肌內注射0.2共28天，同時每半月肌內注射乙肝疫苗30μg,共6次，治療結束時HBeAg和HBV-DNA陰轉率分別為40.0%(32/80)和50.0%(40/80)，明顯優于對照組(豬苓多糖加乙肝疫苗，P＜0.01)。ALT和SB復常率亦優于對照組。

(四)毒副功能［9，13］長療程或大劑量使用患者常出現乏力、食欲下降、惡心、倦怠、嘔吐、腹瀉，亦可引起稍微的可逆性骨髓抑制，以血小板減少為主，最嚴重的副功能是神經肌肉毒性，劑量超過10mg·kg-1.d-1時，可發生頭痛、嗜睡、木僵及震顫，可持續數周并同時伴有腦電圖改變。小劑量長療程也可引起一種神經肌肉疼痛綜合征，肌肉非凡是大的肌群發生痙攣性疼痛，和一般性質疼痛相反，越休息疼痛越明顯，而運動或按摩?？墒固弁淳徑?。國內絕大多數采用了中小劑量(低于10mg·kg-1.d-1)、短療程(28天)，因此未出現嚴重毒副功能。當靜脈點滴5mg·kg-1.d-1以上時可出現惡心等消化道癥狀，減量或停藥后消失，不影響治療。肌內注射部位疼痛常見，深部肌內注射或稀釋藥液可以緩解，今后仍強調中小劑量、短療程，聯合免疫調節劑療法。

三、展望

Ara-AMP小劑量靜脈點滴或肌內注射治療慢乙肝有一定抗HBV功能，未見明顯毒副功能，但遠期療效欠佳，有人采用小劑量，延長療程提高遠期療效亦取得了初步效果，有待擴大驗證。但經過數年的臨床驗證工作，大家一致認為中小劑量Ara-AMP(5～10mg·kg-1.d-1)、短療程(28天)，合用免疫調節劑治療慢乙肝可提高抗HBV療效，非凡是鞏固遠期療效，其中Ara-AMP聯合胸腺肽或乙肝疫苗療效較好，目前已廣泛應用于臨床，使療效提高，未見嚴重毒副功能。免疫調節藥物很多，而許多中草藥和方劑亦有免疫調節功能，因此進一步篩選探究Ara-AMP和何藥聯合治療慢乙肝可提高療效，是有意義的課題。另外對Ara-AMP治療慢乙肝最佳劑量和療程亦有進一步探究的必要。在用藥途徑上是否可對劑型進行探究，例如口服劑或導向治療劑型。肝細胞上具有白蛋白受體，將Ara-AMP和乳糖胺基白蛋白結合，作為導向治療，使藥物能選擇性地進入肝細胞，可減少劑量和副功能。有人用乳糖胺蛋白-Ara-AMP結合物治療5例慢乙肝患者，劑量為35mg/kg(含Ara-AMP1.5mg/kg)，每日靜脈點滴30分鐘，共3天，其中1例共給3個療程，1例靜脈點滴共5天，4例HBVDNA陰轉，初步結果提示似乎比Ara-AMP更有效。這是一個值得重視的治療慢乙肝的用藥途徑，國內外正在深入探究。目前國內外治療慢乙肝常用的藥物干擾素療程結束時HBeAg和HBVDNA陰轉率為30%～50%，停藥1年后為20%～25%，因此干擾素療效并不滿足［14］。而Ara-AMP聯合免疫調節劑亦可達到相似的近期療效，但是該療法具有療程短、副功能小、遠期療效穩定的優點，在近年內未發現新的有效抗HBV藥物前，仍不失為治療慢乙肝的可選藥物，而聯合療法是值得推薦的療法。

參考文獻

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9仉洪田，車仁芝，張平清，等.單磷酸阿糖腺苷聯合胸腺肽治療慢性乙型肝炎遠期療效觀察.中華內科雜志，1996，35摘要：554-555.

10聶青和，張建民.單磷酸阿糖腺苷治療慢性乙型肝炎的臨床探究.實用肝臟病雜志，1997，2摘要：38-39.

11楊名宏，肖永久，錢麗華.干擾素、單磷酸阿糖腺苷、胸腺因子D治療慢性乙型肝炎近期療效比較.中國醫院藥學雜志.1994，14摘要：297.

12黃瑞杰.單磷酸阿糖腺苷合用乙肝疫苗治療慢性乙型肝炎80例.中西醫結合肝病雜志，1997，7摘要：127-128.

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