鼻息肉病病理研究論文

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鼻息肉病是指雙側鼻鼻竇粘膜廣泛的炎性、水腫性及退行性改變。它并非是一個新發現的疾病，亦不是對鼻息肉的重新命名。近3年來MEDLINE收錄的有關鼻息肉病的論述、綜述共計238篇，其中與鼻息肉病病理機制相關的文章約150余篇。我們通閱了所有文章的摘要及部分文章的全文，對有關鼻息肉病病理機制的研究進展進行綜述。

流行病學

流行病學調查表明鼻息肉病發生于36%阿司匹林耐受不良患者，7%支氣管哮喘患者，0.1%兒童及大約20%囊性纖維?。╟ysticfibrosis）患者，此外多種病理狀態，如變應性或非變應性鼻鼻竇炎、Churg-Strauss綜合征（變應性血管炎）、變應性真菌性鼻竇炎、慢性纖毛運動障礙綜合征、Kartagener綜合征（右位心、支氣管擴張、鼻竇炎三聯征）、Young綜合征（垂體性糖尿病）、免疫缺陷癥、鼻孢子菌病、Wegener肉芽腫等均與鼻息肉病的發病有關［1,2］。經統計學分析，非變應性哮喘比變應性哮喘患者更易發生鼻息肉?。ǚ謩e為13%、5%，P＜0.01）。手術治療術后復發率約為40%。Settipane還提出了有利于標準化診斷、治療及增加科研可比性的鼻息肉病的臨床分類系統，首先將鼻息肉患者分為單側或雙側鼻息肉，再根據鼻腔刮片分為嗜酸粒細胞浸潤為主或淋巴細胞、中性粒細胞浸潤為主兩亞類，還可按照是否合并有阿司匹林耐受不良、變應性鼻炎、變應性鼻竇炎等進一步分類。此外，復發性鼻息肉、鼻息肉起源的解剖部位、是否合并有骨質破壞及免疫學檢查異常均可在此分類系統中表示出來。在50例鼻息肉病患者中7例（14%）的家族成員中有鼻息肉病病史（1～3例），28名對照組中卻未發現1例，表明遺傳因素在鼻息肉病的發病中可能起到一定的作用［3］。Larsen應用鼻竇內窺鏡在31例住院連續死亡的尸體中檢查發現：13例尸體中有27個鼻息肉，其中8例為單發，5例為雙側多發。27個鼻息肉中，19個（70%）發生于竇口、隱窩和裂隙；6個發生于前篩房裂（anteriorethmoidalcleft）；4個發生于后篩房裂（posteriorethmoidalcleft）；4個發生于額隱窩；4個發生于上頜竇；1個發生于蝶竇口［4］。除黑猩猩外，鼻息肉病只見于人類，所有種族均有發病，常見于男性。鼻息肉病極少見于2歲以下幼兒，兒童鼻息肉病多與囊性纖維病有關。

組織病理學

鼻息肉為一種良性的粘膜腫脹，可分為4種組織學類型。最常見的類型是水腫型（嗜酸粒細胞型或所謂的變態反應型）鼻息肉，約占總數的85%～90%。水腫型鼻息肉的形態學特點包括組織水腫，上皮杯狀細胞增生，基底膜增厚，大量白細胞，特別是嗜酸粒細胞浸潤。第二種組織學類型為纖維炎性鼻息肉，特點是慢性炎癥及重疊上皮(overlyingepithelium)的化生改變。第三種類型較為少見，特點是漿液粘液性腺體的顯著增生，除此之外與水腫型鼻息肉基本相似。第四種類型息肉非常罕見，表現為具有不典型的基質，因此需特別注意并進行細致的組織學檢查以免誤診為腫瘤。

鼻息肉組織中浸潤著白細胞、肥大細胞及淋巴細胞，白細胞中以嗜酸粒細胞為主。伴有囊性纖維病的鼻息肉組織中嗜酸粒細胞很少，而肥大細胞數量卻明顯多于未伴發囊性纖維化者。鼻息肉中T淋巴細胞顯著多于B淋巴細胞，抑制性T細胞（CD8+）顯著多于輔助性T細胞（CD4+）。有趣的是，在伴發變應性鼻炎的鼻息肉病患者中很少發現刺激產生IgE的漿細胞［5］。在與阿司匹林哮喘相關的鼻息肉中，主要來源于肥大細胞的組胺的數量要少于與變態反應相關的鼻息肉。伴發變應性、非變應性或其它病理狀態的鼻息肉中各類細胞的浸潤狀況尚有待進一步分別證實。

嗜酸粒細胞及其它炎性細胞向鼻息肉基質內的移行不只依賴于某些吸引因子，鼻息肉組織中血管內皮某些粘附因子的表達上調也起著重要的作用。有研究表明血管內皮細胞粘附分子1在選擇性地促進鼻息肉組織中嗜酸粒細胞及單核細胞的集聚中具有重要作用［6］。由鼻息肉組織分離的上皮跨上皮離子轉運亦不同于來源于鼻甲組織的上皮。離子轉運機理以及化學因子、細胞因子、粘附分子在息肉組織中各種不同細胞的集聚中的作用還有待于深入研究，以增加對鼻息肉病病理機制的理解。

絕大多數臨床上典型的鼻息肉其組織學為良性息肉。需注意的是，不典型基質型鼻息肉其怪異細胞易被誤診為橫紋肌肉瘤［7］。某種良性或惡性腫瘤，如垂體腺瘤等，亦表現出息肉外觀［8］。因此細致的組織病理學檢查是很必要的。對變應性、非變應性、不同年齡組、初發或復發的鼻息肉組織病理切片分別進行蘇木精-伊紅染色及PAS、Alcian藍、Mallory、Giemsa、Orcein組化染色，觀察比較，發現各組切片病理學特點無明顯區別。

鼻息肉組織中的化學介質

鼻息肉是與多種病理狀態相關的炎癥過程的最終結果，這表明多種病因、多種途徑、多種介質參與此病理過程?，F已證明參與鼻息肉病病理過程的炎癥化學介質多達數十種甚至上百種，如組胺、血小板激活因子（plateletactivatingfactor,PAF）、花生四烯酸代謝產物（前列腺素、白三烯等）、去甲腎上腺素、神經肽Y（neuropeptideY,NPY）、P物質（substancesP,SP）、血管活性腸肽（vasoactiveintestinalpeptide,VIP）、轉化生長因子（transforminggrowthfactor,TGF）、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）、粘附分子、白細胞介素（interleukin,IL）、一氧化氮合成酶、干擾素-γ（interferon-γ,IFN-γ）、RANTES、GRO-α、干細胞因子（stemcellfactor,SCF）、血管通透性因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）等［9-14］。最早報道的炎性介質，如組胺、PAF、前列腺素、白三烯、去甲腎上腺素、NPY、SP等，均具有局部組織的血管活性及致痙作用。另一些介質，如TGF、TNF可改變組織中細胞外基質的組成成分。

所有的炎癥過程均與細胞趨化和移行有關。一些介質可直接吸引白細胞浸潤，如高分子量中性粒細胞趨化因子、組胺、前列腺素、白三烯、PAF、IL-5及化學因子家族。細胞表面粘附分子（如selectin、integrins）的發現揭示了影響白細胞移行的機理。IL-1、IL-4、IL-6、TNF、及某些其它具有血管活性、致痙作用的分子影響細胞表面粘附分子的表達，進而間接影響白細胞移行。

部分化學介質，如TGF、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocytelmacro-phagecolonystimulatingfactor,GMCSF）、胰島素樣生長因子（insulinlikegrowthfactor,IGF）、TNF、部分白細胞介素、血小板源生長因子（plateletderivedgrowthfactor,PDGF）等，通過刺激細胞發育、分化、增殖，參與炎性過程發生及維持炎性狀態。化學介質的產生、釋放最初是從激活能產生此類介質的細胞開始，而這些細胞的激活又可能是由其它化學介質調節的。參與細胞激活的介質包括血管活性腸肽、粘附分子及部分白細胞介素。

綜上所述，可認為細胞因子及生長因子在鼻息肉的形成過程中協調統一的發揮著作用。這些具有強大生物學活性的介質互相作用并維持自身的“永存”。淋巴細胞、肥大細胞、單核細胞、中性粒細胞、上皮細胞、成纖維細胞及嗜酸粒細胞通過這些生物信號相互溝通并改變細胞表面粘附因子的表達。

鼻息肉組織中的嗜酸粒細胞

鼻息肉具有典型慢性呼吸道炎癥的病理特點。除囊性纖維病及Kartagener綜合征外，嗜酸粒細胞是息肉組織中最常見的炎細胞類型。以往認為嗜酸粒細胞在鼻息肉病發病過程中的主要作用機理是通過釋放多種介質，如嗜酸粒細胞過氧化物酶（eosinophilperoxidase,EPO），嗜酸細胞源神經毒素（eosinophil-derivedneurotoxin,EDN），嗜酸粒細胞陽離子蛋白（eosinophilcationicprotein,ECP）等引起細胞及組織損傷。近年來研究表明嗜酸粒細胞，特別是鼻息肉組織中的嗜酸粒細胞，可以合成、釋放多種強有力的調節分子——細胞因子，如GM-CSF、TNF-α、TGF-β、IL-3、IL-4、IL-5、CD40等［12］。其中部分因子，如GM-CSF，TNF-α及IL-4，可以直接或間接地反過來促進嗜酸粒細胞的集聚及活化［15］，IL-3、IL-5、GM-CSF還具有抑制嗜酸粒細胞凋亡的作用。具有促進嗜酸粒細胞的集聚、活化作用的因子還有IL-8、RANTES、P-選擇蛋白［15-16］。此外，TGF-α和TGF-β在鼻息肉組織結構形成中起到一定作用。以上研究表明嗜酸粒細胞通過多種方式調節上呼吸道炎癥過程，且部分地解釋了嗜酸細胞自我“永存”的分子機理。

盡管鼻息肉病組織中嗜酸粒細胞的自我“永存”機理十分復雜，但上述研究提示，鼻息肉病發病早期，自分泌和旁分泌刺激引起慢性炎癥及不可逆性組織結構改變之前，需大劑量類固醇藥物抗炎治療呼吸道嗜酸粒細胞炎癥性疾病。

鼻息肉病的發病機理

鼻息肉病的發病與多種因素有關，如遺傳因素、免疫缺陷、纖毛功能障礙、Young綜合征、阿司匹林耐受不良等，因此可認為許多原因都可能致病或者多種因素聯合致病。

鼻息肉生長早期可發現一些特殊的長管狀腺體，這些腺體與正常的漿液粘液性腺體具有完全不同的結構、形狀及大小。盡管關于鼻息肉病的發病機理存在數種假說，但無一種假說能圓滿地解釋此種長管狀腺體的組織學起源。

目前得到多數學者認同的是鼻息肉形成的“上皮破裂理論”。Tos等［17］自1977年起對鼻息肉形成的機理進行了系列研究。他推測息肉形成最初是水腫的粘膜固有層壓力增大導致上皮破裂，粘膜固有層突出上皮破損處，粘膜上皮通過破損邊緣向中心生長趨于覆蓋破損處。如果再生的上皮生長速度不足以覆蓋疝出部位，或者粘膜固有層疝出部位繼續生長，鼻息肉及其蒂將就此形成。如果小的帶蒂的鼻息肉已經形成，這時即使疝出部位徹底上皮化，鼻息肉亦不會消失。而且，由于重力的作用，息肉將繼續生長。在鼻息肉上皮化及生長的過程中，以上所描述的長管狀腺體將同時形成，并且提示鼻息肉絕非只是鼻粘膜的疝出。為更透徹地理解此假說，Tos將息肉的形成分為以下幾期：①鼻粘膜細胞浸潤或炎性水腫導致組織壓力增高，進而上皮損傷、壞死、破裂，粘膜固有層疝出；②疝出部位的上皮化；③腺體形成；④因重力作用息肉增大，腺體拉長；⑤已發育成熟的鼻息肉的上皮及基質發生變化，如假復層上皮轉化為復層上皮、杯狀細胞及纖毛細胞密度的變化、浸潤細胞類型的變化以及基質水腫等。其中前2期很難在人鼻中得到證實，但Tos等通過建立實驗性大鼠急性中耳炎和長期鼻咽管阻塞模型，證明了感染過程中確實發生了上皮細胞壞死［18］。

Bernstein等［19,20］近年來的研究進一步地發展了“上皮破裂理論”并形成了“多種因素發病學說”。其內容為，鼻腔外側壁的空氣動力學變化，細菌、病毒以及變應性疾病等多種因素均可作用于鼻腔外側壁粘膜，引起粘膜的炎癥反應。繼之按Tos等的“上皮破裂理論”，開始上皮破裂、粘膜疝出、再上皮化、新腺體形成、鼻息肉形成。此時，鼻息肉組織中的結構細胞，如上皮細胞，成纖維細胞，均有合成GM-CSF和G-CSF信使RNA的能力。這2種細胞集落刺激因子可促進組織內嗜酸粒細胞、肥大細胞、中性粒細胞的集聚。這些炎性細胞分泌多種炎性介質，其中部分介質還可通過正反饋作用進一步促進自身的分泌。存在于鼻息肉組織內的炎癥反應可影響鼻息肉表面粘膜上皮細胞Na+、Cl離子轉運，即細胞Na+吸收增多，Cl分泌增多。最終導致進入細胞及間質的水分增多，細胞及間質水腫，鼻息肉組織得以維持并增長。

近年來研究表明，VEGF血管通透性作用強于組織胺50000倍，而鼻息肉病組織中VEGF表達顯著強于鼻甲，提示VEGF在鼻息肉病的組織水腫發生機制亦具有重要意義［10］。

參考文獻

1SettipaneGA.Epidemiologyofnasalpolyps.AllergyAsthmaProc,1996,17:231-236.

2ShiotaniA,MukobayashiC,OohataH,etal.Wegener’sgranulomatosiswithduralinvolvementastheinitialclinicalmanifestation.InternMed,1997,36:514-518.

3GreisnerWA3rd,SettipaneGA.Hereditaryfactorfornasalpolyps.AllergyAsthmaProc,1996,17:283-286.

4LarsenPL,TosM.Anatomicsiteoforiginofnasalpolyps:endoscopicnasalandparanasalsinussurgeryasascreeningmethodfornasalpolypsinanautopsymaterial.AmJRhinol,1996,10:211-216.

5LiuCM,ShunCT,HsuMM.Lymphocytesubsetsandantigen-specificIgEantibodyinnasalpolyps.AnnAllergy,1994,72:19-24.

6BeckLA,StellatoC,BeallLD,etal.DetectionofthechemokineRANTESandendothelialadhesionmoleculesinnasalpolyps.JAllergyClinImmunol,1996,98:766-780.

7TuziakT,KramA,WoykeS.Edematousnasalpolypwithatypicalstromalcellsmisdiagnosedcytologicallyasrhabdomyosarcoma:acasereport.ActaCytol,1995,39:521-524.

8LukIS,ChanJK,ChowSM,etal.Pituitaryadenomapresentingassinonasaltumor:pitfallsindiagnosis.HumPathol,1996,27:605-609.

9MinYG,LeeCH,RheeCS,etal.Inflammatorycytokineexpressiononnasalpolypsdevelopedinallergicandinfectiousrhinitis.ActaOtolaryngol,1997,117:302-306.

10ItoA,HirotaS,MizunoH,etal.Expressionofvascularpermeabilityfactor(VPF/VEGF)messengerRNAbyplasmacells:possibleinvolvementinthedevelopmentofedemainchronicinflammation.PatholInt,1995,45:715-720.

11RamisI,LorenteJ,Rosell-CatafauJ,etal.Differentialactivityofnitricoxidesynthaseinhumannasalmucosaandpolyps.EurRespirJ,1996,9:202-206.

12BachertC,WagenmannM,HauserU,etal.IL-5synthesisisupregulatedinhumannasalpolyptissue.JAllergyClinImmunol,1997,99:837-842.

13KlapanI,CuloF,CuligJ,etal.Arachidonicacidmetabolitesandsinonasalpolyposis.I.Possibleprognosticvalue.AmJOtolaryngol,1995,16:396-402.

14KimYK,NakagawaN,NakanoK,etal.Stemcellfactorinnasalpolyposisandallergicrhinitis:increasedexpressionbystructuralcellsissuppressedbyinvivotopicalcorticosteroids.JAllergyClinImmunol,1997,100:389-399.

15HamilosDL,LeungDY,WoodR,etal.Eosinophilinfiltrationinnonallergicchronichyperplasticsinusitiswithnasalpolyposis(CHS/NP)isassociatedwithendothelialVCAM-1upregulationandexpressionofTNF-alpha.AmJRespirCellMolBiol,1996,15:443-450.

16SymonFA,LawrenceMB,WilliamsonML,etal.FunctionalandstructuralcharacterizationoftheeosinophilP-selectinligand.JImmunol,1996,157:1711-1719.

17TosM,MogensenC.Pathogenesisofnasalpolyps.Rhinology,1977,15:87-95.

18CayThomasenP,HermanssonA,TosM,etal.Polyppathogenesis:ahistopathologicalstudyinexperimentalotitismedia.ActaOtolaryngol,1995,115:76-82.

19BernsteinJM,GorfienJ,NobleB.Roleofallergyinnasalpolyposis:areview.OtolaryngolHeadNeckSurg,1995,113:724-32.

20BernsteinJM,GorfienJ,NobleB,etal.Nasalpolyposis:immunohistochemistryandbioelectricalfindings:ahypothesisforthedevelopmentofnasalpolyps.JAllergyClinImmunol,1997,99:165-175.