靶向給藥研究論文

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【關鍵詞】靶向給藥；藥劑學；藥物載體

0引言

常規劑型的藥物經靜脈、口服或局部注射后，藥物分布于全身，真正到達治療靶區的藥物量僅為給藥量的小部分，而大部分藥物在非靶區的分布不僅無治療作用，還會帶來毒副作用.因此，藥物新劑型的開發已成為現代藥劑學發展的一個方向，其中靶向給藥系統（Targeteddrugdeliverysystem,TDDS）的研究已經成為藥劑學研究熱點［1］.TDDS指一類能使藥物濃集定位于病變組織、器官、細胞或細胞內的新型給藥系統.靶向制劑具有療效高、藥物用量少.毒副作用小等優點.理想的TDDS應在靶器官或作用部位釋藥，同時全身攝取很少，這樣，既可提高療效，又可降低藥物的毒副作用.TDDS要求藥物能到達靶器官、靶細胞，甚至細胞內的結構，并要求有一定濃度的藥物停留相當長的時間，以便發揮藥效.成功的TDDS應具備3個要素：定位蓄積、控制釋藥、無毒可生物降解.靶向制劑包括被動靶向制劑、主動靶向制劑和物理化學靶向制劑3大類.目前，實現靶向給藥的主要方法有載體介導、受體介導、前藥、化學傳遞系統等.現就靶向給藥方法研究進展作一介紹.

1載體介導的靶向給藥

常用的靶向給藥載體是各種微粒.微粒給藥系統具有被動靶向的性能.有機藥物經微粒化可提高其生物利用度及制劑的均勻性、分散性和吸收性，改變其體內分布.微粒給藥系統包括脂質體(LS)，納米粒(NP)或納米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，細胞和乳劑等.微粒靶向于各器官的機制在于網狀內皮系統(RES)具有豐富的吞噬細胞，可將一定大小的微粒(0.1~3.0μm)作為異物攝取于肝、脾；較大的微粒(7~30μm)不能濾過毛細血管床，被機械截留于肺部；而小于50nm的微?？赏ㄟ^毛細血管末梢進入骨髓.

肝癌、肝炎等肝臟疾病是常見病和多發病，但目前藥物治療效果很不理想，其原因除藥物本身藥理作用尚不夠理想外，不能將藥物有效地輸送至肝臟的病變部位也是一重要原因.將一些抗腫瘤、抗肝炎藥物制備成微粒，給藥后可增加藥物的肝靶向性.米托蒽醌白蛋白微球（DHAQBSAMS）的體內分布研究發現，給藥20min時，DHAQBSAMS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠體內分布有顯著差異，DHAQBSAMS約有80%的藥物集中在肝臟，而85.9%以上的DHAQ存在于血液中［2］.張莉等［3］考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形態、粒徑分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠體內的組織分布，結果表明，NCTD微乳較NCTD注射液增強了藥物的肝靶向性，降低了腎臟分布，在一定程度上延長藥物在小鼠體內的循環時間.納米粒和納米囊肝靶向制劑的研究報道較多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羥基喜樹堿、狼毒乙素、環孢素等抗癌藥物都被制成了納米靶向制劑［4］.王劍紅等［5］采用二步法制備米托蒽醌明膠微球，粒徑在5.1~25.0μm范圍的占總數87.36%，體外釋藥與原藥相比延長了4倍.經小鼠體內分布試驗表明具有明顯的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中藥代動力學行為可用一室開放模型描述，平均滯留時間延長10h.在納米粒表面上包封親水性表面活性劑，或通過化學方法連接上聚乙二醇或其衍生物，可以減少與網狀內皮細胞膜的親和性，從而避免網狀內皮細胞的吞噬，提高毫微粒對腦組織的靶向性.Gulyaev等［6］以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯為載體，以吐溫80為包封材料制備了阿霉素毫微粒，研究結果表明腦中阿霉素濃度是對照組的60倍.一些易于分解的多肽或不能通過血腦屏障的藥物（如達拉根、洛哌丁胺、筒箭毒堿）通過制成包有吐溫80的生物降解毫微粒在動物身上已取得一定的靶向治療效果［7］.研究表明粒徑是影響微粒進入骨髓的關鍵因素，粒徑越小越容易進入骨髓.彭應旭等［8］制得不同粒徑的柔紅霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾靜脈給藥，小粒徑組（70±24）nm骨髓內柔紅霉素濃度是大粒徑組（425±75）nm的1.58倍.骨髓會因腫瘤浸潤、化療藥物或嚴重感染受到抑制.研究表明，多種生長因子，如人粒細胞集落刺激因子（GCSF），粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓細胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性.利用骨髓靶向載體可提高藥物在骨髓內分布，并避免血象中的不良反應.Gibaud等［9］以聚氰基丙烯酸異丁酯、異己酯毫微粒為載體攜帶GCSF，提高了其在骨髓內的分布.

基因治療是一種專一性的靶向治療.基因治療就是利用基因轉移技術將外源重組基因或核酸導入人體靶細胞內，以糾正基因缺陷或其表達異常.納米顆粒作為基因載體具有一些顯著的優點.納米顆粒能包裹、濃縮、保護核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面積大，具有生物親和性，易于在其表面耦聯特異性的靶向分子，實現基因治療的特異性；在循環系統中的循環時間較普通顆粒明顯延長，在一定時間內不會像普通顆粒那樣迅速地被吞噬細胞清除；讓核苷酸緩慢釋放，有效地延長作用時間，并維持有效的產物濃度，提高轉染效率和轉染產物的生物利用度；代謝產物少，副作用小，無免疫排斥反應等.

2受體介導的靶向給藥

利用細胞表面的受體設計靶向給藥系統是最常見的主動靶向給藥系統.去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）是一種跨膜糖蛋白，它存在于哺乳動物的肝實質細胞上.其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡細胞、清除脂蛋白.研究發現，ASGPR能特異性地識別N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用這些特性可以將一些外源的功能性物質經過半乳糖等修飾后，定向地轉入到肝細胞中發揮作用.Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它與肝細胞的結合能力為乙酰氨基半乳糖單糖的1萬倍.我們考察了半乳糖苷修飾的十六酸拉米夫定酯固體脂質納米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率為4.66，比未修飾納米粒的靶向效率高3.7倍［10］.藥物通過與大分子載體連接，再對載體進行半乳糖化，可以產生較好的肝靶向效果.若能使藥物直接半乳糖化，則可以簡化耦聯環節，提高靶向效率.這一思路對蛋白類藥物而言，較易實現.蛋白質或多肽(分子質量在一定范圍)在連接上半乳糖后，都有可能成為受體結合的肝靶向性物質.小分子物質經類似途徑能否靶向于肝，取決于糖和藥物密度、分子質量、攝取屏障等多方面因素.小分子藥物共價連接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有關機制和可行性尚待進一步探討.

半乳糖基化殼聚糖（GC）與質粒pEGFPN1混和制備成納米微囊復合物，體外轉染SMMC7721細胞.將含1mg質粒的納米微囊經肝動脈和門靜脈注射入犬體內，實驗結果表明半乳糖基化殼聚糖在體外有較高的轉染率，在犬體內有肝靶向性，可用作肝靶向基因治療的載體［11］.大多數腫瘤細胞表面的葉酸受體數目和活性明顯高于正常細胞.以葉酸作為導向淋巴系統或腫瘤細胞的放射性核素的載體，同時將葉酸作為靶向腫瘤細胞的抗腫瘤藥物的載體已做了廣泛的研究［12］.

表皮生長因子受體（EGFR）是一種跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所編碼，是erbB受體家族之一，在多種腫瘤中觀察到EGFR高水平的表達，如神經膠質細胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、結直腸癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等.針對富集EGFR的惡性腫瘤，方華圣等［13］成功地建立了EGFR富集的惡性腫瘤的靶向基因治療方法.

3抗體介導的靶向給藥

mAb是藥物良好的靶向性載體，將其通過共價交聯或吸附到藥物載體(如脂質體、毫微粒、微球、磁性載體等)或藥物具有自身抗體(如紅細胞)或抗體與細胞毒分子形成結合物，避免其對正常組織毒性，選擇性發揮抗腫瘤作用.徐鳳華等［14］利用己二酰肼制備腙鍵連接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其與單抗交聯制得偶合物.偶合物較好地保留了抗體活性，體外細胞毒性較游離藥物略有下降，但表現出單抗介導的靶細胞選擇性殺傷作用，為其進一步制備細胞靶向的腫瘤化療藥物奠定了基礎.

用于治療白血病的CMA676是由一種人源化的mAbhp67.6與新型的抗腫瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶聯而成的［15］，當CMA676與CD33抗原相結合，抗原抗體復合物迅速內在化，進入胞內后，calicheamicin衍生物被水解釋放，通過序列特異性方式與DNA雙螺旋的小溝結合，使脫氧核糖環中的氫原子發生轉移，從而使DNA雙鏈斷裂，誘導細胞死亡［16］.EGFRmAb可直接作用于EGFR的細胞外配體結合區，阻滯配體的結合，如IMCC225,ABXEGFR和EMD55900等，能抑制細胞生長和存活率，誘導細胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠單抗(Trasruzumab)作用于erbB2的細胞外區域，該藥已獲美國FDA批準用于轉移性的乳腺癌的治療［17］.IMCC225具有增強細胞毒性藥物和放射治療效應的作用，IMCC225與拓撲特肯(TPT)的聯合用于荷有人類結腸癌移植體的裸鼠，能提高其生存率［18］.由第四軍醫大學和成都華神集團股份有限公司聯合研制的治療肝癌新藥碘［13lI］美妥昔單抗注射液，日前獲得國家食品藥品監督管理局頒發的生產文號，即將上市.這是全球第一個專門用于治療原發性肝癌的單抗導向同位素藥物.

4制成前體藥物

一些藥物與適當的載體反應制備成前體藥物，給藥后藥物就會在特定部位釋放，達到靶向給藥的目的.腦是人高級神經活動的指揮中樞，也是神經系統最復雜的部分.但由于血腦屏障（bloodbrainbarrier,BBB）的存在，使得大部分治療藥物不能有效透過BBB.含OH,NH2,COOH結構的脂溶性差的藥物可通過酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、環化等化學反應制成脂溶性大的前體藥物，進入CNS后，其親脂性基團通過生物轉化而釋放出活性藥物.張志榮等［19］合成了3′,5′二辛?；眨⒅苽淞似渌庂|體，給小鼠靜脈注射后用HPLC法測定藥物在體內各組織的分布，結果表明，氟苷酯化后的前體藥物的藥質體有良好的腦靶向性.

結腸內有大量的細菌，能產生許多獨特的酶系，許多高分子材料在結腸被這些酶所降解，而這些高分子材料作為藥物載體在胃、小腸由于相應酶的缺乏不能被降解，這就保證藥物在胃和小腸不釋放.如多糖、果膠、瓜耳膠、偶氮類聚合物和α,β,γ環糊精均可成為結腸給藥體系的載體材料.常利用結腸內厭氧環境，使偶氮鍵還原的特點制成偶氮前體藥物.柳氮磺胺吡啶是由5氨基水楊酸（5ASA）與磺胺吡啶用偶氮鍵連接而成.口服后在結腸釋藥，發揮5ASA治療潰瘍性結腸炎的作用,減少其胃腸吸收產生的全身不良反應.5ASA也與非生理活性的高分子聚合物通過偶氮雙鍵制成前體藥物［20］.糖皮質激素共價連接于多糖［21］，環糊精［22］制成的前藥，口服后在結腸部位可釋放出藥物，可用于結腸炎的治療.我們［23，24］合成了果膠酮洛芬（PTKP）前藥，進行了體內外評價.結果表明，此前藥在不同pH環境下結構穩定，只能被結腸果膠酶特異性降解，釋放出KP，發揮治療作用.也可以利用結腸pH差異和時滯效應設計結腸靶向給藥系統［25］.

5化學傳遞系統

化學傳遞系統（chemicaldeliverysystem,CDS）是一種輸送藥物透過生理屏障到達靶部位，再經生物轉化釋放藥物的藥物傳遞系統.CDS通常是將含OH,NH2,COOH結構的藥物共價連接于二氫吡啶載體（Q），藥物（D）與靶向劑二氫吡啶結合為DQ結合物，建立了二氫吡啶―二氫吡啶钅翁鹽氧化還原腦內定向轉釋遞藥系統.Chen等［26］設計了TyrLys的腦靶向CDS，并評價它的藥效.Lys的C末端接親脂性膽甾烯酯，N末端通過一種L氨基酸橋接靶向劑1，4二氫葫蘆巴堿（含吡啶結構）制成TyrLysCDS，全身給藥后，通過被動擴散機制透過BBB，且經酶催化1，4二氫葫蘆巴堿變為季銨鹽型使其存留于腦內.通過小鼠甩尾間隔期實驗證明，TyrLysCDS作用時間明顯延長.Mahmoud等［27］將吸電子羧甲基連接到氮原子構建了一種新的二氫吡啶載體介導的腦定向轉釋系統(N羧甲基1,4二氫吡啶3,5二酰胺),該載體穩定,具有良好的腦定向轉釋能力.

靶向給藥的研究還面臨許多實質性的挑戰.提高藥物在靶組織的生物利用度；提高TDDS對靶組織、靶細胞作用的特異性；使生物大分子更有效地在作用靶點釋放，并進入靶細胞內；體內代謝動力學模型；質量評價項目和標準，體內生理作用等問題都是研究的重點.隨著靶向給藥系統研究的深入，新的靶向給藥途徑、新的載藥方法將會不斷出現，遇到的問題會逐步解決.靶向給藥的研究不僅具有理論意義，而且會產生明顯的經濟和社會效益.

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