藥學監管論文：肺部感染的藥學監管綜述

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本文作者：李莉顧萬紅工作單位：甘肅省中醫院藥學部

患者入院后給予鹽酸莫西沙星抗感染及保肝、祛痰等對癥治療并繼續予硝苯地平緩釋片(Ⅱ)、酒石酸美托洛爾片、潑尼龍片等藥物治療基礎疾病?；颊?011年11月17日夜間出現寒戰，高熱，考慮陽性球菌感染可能性大，遂加用注射用鹽酸萬古霉素。11月18日血培養結果回報:耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌，菌落數大于15個。11月22日因腎功能不全停用注射用鹽酸萬古霉素，改為注射用夫西地酸鈉，患者感染控制尚可。11月27日患者病情穩定停用莫西沙星。后又因發生黃疸停用注射用夫西地酸鈉，并給予保肝藥物治療。經上述治療，患者病情穩定，無發熱，精神，飲食，睡眠可，于2011年12月16日出院?；?a href="http://www.trq119.com/lunwen/yaoxuelunwem/yxyjlw/201301/547030.html" target="_blank">肺部感染相關指南，評價初始抗感染方案該患者為老年人，合并多種基礎病且既往多次住院，有銅綠假單孢菌感染危險因素，根據2007年中華醫學會呼吸病學分會《社區獲得性肺炎診斷和治療指南》［1］可選用的藥物有:1)具有抗假單孢菌活性的內酰胺類抗生素聯合靜脈注射大環內酯類，必要時還可同時聯用氨基糖苷類;2)具有抗假單孢菌活性的內酰胺類抗生素聯合靜脈注射喹諾酮類;3)靜脈注射環丙沙星或左旋氧氟沙星聯合氨基糖苷類。綜合考慮患者既往有頭孢類抗生素過敏史，應盡量避免使用頭孢類抗生素?；颊咴诩痹\使用鹽酸莫西沙星氯化鈉抗感染并對癥治療后，有所好轉，入院查體，體溫為36℃，所以初始抗感染繼續給予鹽酸莫西沙星氯化鈉。2011年11月17日夜間患者出現寒戰，高熱，考慮陽性球菌感染可能性大。根據我國2010年度衛生部全國細菌耐藥監測網報告［2］:在年齡＞65歲的老年患者中，進入分離菌株數前10位的革蘭氏陽性菌有:金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、屎腸球菌、糞腸球菌。MRSA和MRCNS的分離率分別為69.9%和83.3%;未發現耐萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺葡萄球菌屬，腸球菌屬對萬古霉素和替考拉寧的耐藥率均＜6.2%?；谝陨戏治霎斎找归g經驗性給予注射用鹽酸萬古霉素。次日血培養結果回報:耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌，患者體溫有下降趨勢，故繼續原方案治療。綜上所述評價此階段患者抗感染方案合理，藥物選擇適宜。

萬古霉素血藥濃度監測長期以來的報道顯示，萬古霉素的腎毒性和耳毒性，可通過監測藥物濃度進行干預，以降低毒性。早期普遍認為萬古霉素血清谷濃度≤10μg/mL，較安全且能達到治療效果，＞30μg/mL，可出現腎、聽力損害等副作用。近年來，萬古霉素在治療葡萄球菌、特別是耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)感染時出現部分臨床治療失敗病例，同時藥物敏感監測顯示，盡管萬古霉素對MRSA仍在敏感范圍之內，但其最小抑菌濃度(MIC)逐年上升，形成所謂“MIC漂移”現象。因此，人們開始重新審視萬古霉素常規治療劑量能否達到理想治療濃度，以及萬古霉素在感染組織中能否達到有效治療濃度。2009年美國多家學會聯合制定了《成人萬古霉素治療與監測實踐指南》［3］，指出萬古霉素血清谷濃度是監測療效最準確而實用的方法。萬古霉素峰濃度監測并不能降低腎毒性發生率。對于接受較大劑量萬古霉素來維持谷濃度在15～20mg/L的患者，或正同時接受其他腎毒性藥物治療的患者，最適合監測血清萬古霉素谷濃度來降低腎臟毒性。對于血流動力學穩定的患者應進行每周一次的谷濃度監測。而對于血流動力學不穩定的患者，建議進行連續監測(在某些情況下甚至需要每日監測)谷濃度。目前甘肅省中醫院尚未開展血藥濃度監測工作，為了監測萬古霉素療效，降低腎毒性的發生，采用1g，ivgtt.q12h給藥，嚴格控制滴注速度大于60min，密切觀察患者體溫、白細胞、C－反應蛋白等感染指標及其他生命體征，并嚴密監測腎功能。萬古霉素相關的腎損害萬古霉素主要以原型從腎小球濾過，經近端腎小管的重吸收和分泌而排泄，還有少部分由肝代謝，有腎毒性。國外多項前瞻性研究已證明，由于萬古霉素藥物純度的提高，腎毒性的發生率是很低的，平均發生率是5%，而且即使發生，病情也較輕。高齡、長期治療、高谷濃度(30～65mg/L)等，是發生萬古霉素腎毒性的危險因素［4］。本例中患者為老年患者并合并多種基礎疾病，長期使用多種藥物治療，易發生腎損害，在治療過程中監測了患者腎功能?；颊呷朐貉◆?8.3umol/L，根據Cockcroft公式計算內生肌酐清除率Ccr為91.34ml/min，提示患者腎功能正常。2011年11月18日復查血肌酐50.8umol/L。11月22日(使用萬古霉素第5天)實驗室檢查回報:血肌酐94.6umol/L，計算Ccr為46.64ml/min，提示患者腎功能中度損害。期間未加用其他藥物，感染控制尚可，無法用患者本身疾病進展解釋，根據《成人萬古霉素治療與監測實踐指南》若患者經過數天萬古霉素治療后，多次監測(至少2～3次連續監測)顯示，血清肌酐濃度增高(絕對增加值大于0.5mg/dL或超過基礎水平50%以上)且沒有其他原因解釋時，應視為發生了與萬古霉素相關的腎毒性［3］。綜合考慮患者繼續使用此藥會加重腎損害，且患者體溫明顯下降，基本在38℃以下，故當日停用注射用鹽酸萬古霉素，換用注射用夫西地酸鈉以覆蓋陽性球菌，并繼續嚴密監測腎功能，之后患者血肌酐逐漸下降，2011年12月16日復查血肌酐:60.3umol/L，計算Ccr為73.17ml/min，提示患者腎功能已恢復正常。

抗生素相關的肝損傷患者入院時肝酶輕度升高(AST73.5U/L、ALT43.2U/L)，已給予注射用還原型谷胱甘肽、復方甘草酸苷片保肝治療。2011年11月30日查體發現患者雙側鞏膜黃染。急查血生化回示:ALT103.0U/L、AST47.8U/L、總膽紅素136.5umol/L、直接膽紅素98.5umol/L。此時，患者已停用其他抗感染藥物，從2011年11月22日開始單獨使用注射用夫西地酸鈉治療。夫西地酸主要經肝臟代謝，幾乎完全由膽汁排泄。由于其代謝和排泄特性，《中國醫師藥師臨床用藥指南》注意事項中提示:黃疸第19期李莉等:基于1例老年肺部感染患者探討其藥學監護特點153及肝功能不全者應慎用;用藥前后以及用藥過程中應監測血清膽紅素濃度以及肝功能［5］。曾有報道個別病人用藥后出現可逆行黃疸，若黃疸持續不退，需停用夫西地酸，則血清膽紅素會回復正常［6］?？紤]患者肝損傷可能與夫西地酸鈉相關，當日停用夫西地酸鈉，并給予注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1000mg，iv.qd保肝、退黃治療，次日遵消化科意見改用多烯磷脂酰注射液465mg，iv.qd。經上述治療，患者肝酶，膽紅素逐漸下降，2011年12月16日復查結果示:ALT94.7U/L、AST46.6U/L、總膽紅素25.5umol/L、直接膽紅素18.4umol/L，提示患者肝酶、膽紅素等指標明顯下降，在恢復過程中。也有報道莫西沙星肝損害主要是膽汁瘀積型或肝細胞－膽汁瘀積混合型，發生率均高于肝細胞型。癥狀一般在3～10d內出現，也有個例報告遲發性肝毒性作用，一般發生在停止莫西沙星治療后5～30d［7］?；颊唿S疸發生在停用莫西沙星4d后，且肝損傷表現為肝細胞－膽汁瘀積混合型。故本例患者肝損傷不除外與莫西沙星相關。

老年人這一特殊群體，有著特殊的生理特點:機體老化、功能障礙。一般患有多種疾病，且癥狀常不典型不明顯，病情可突然變化，在用藥過程中由于多種疾病的存在使藥物的體內過程復雜化。易發生變態反應、肝、腎功能損害等不良反應。臨床藥師應根據患者的生理狀況、用藥相互作用、臨床特殊癥狀等，利用藥學信息優勢，對其進行全程的藥學監護和及時的用藥分析指導，以保障患者用藥安全。