分子影像技術應用研究

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摘要：近年來，隨著納米生物醫學的進步和光學成像技術的興起，分子影像學呈現出與材料學、化學、醫用物理學、生物醫學工程和基因組學等多個學科緊密融合的發展態勢，基于納米技術的新型分子顯像劑迅速發展，以小分子、肽、抗體和適體修飾的納米粒子已廣泛應用于臨床前研究和臨床轉化，分子影像技術在臨床診療中有重大突破并取得一系列研究成果。多模態分子成像技術在精準診療中嶄露頭角，新一輪成像技術的升級能獲取更多組織和分子層面的信息，進一步促進學科之間的交叉融合。本文著重從光學和光聲分子影像、磁共振分子影像和正電子發射斷層掃描分子影像3個方面的前沿技術和臨床應用做一綜述。

關鍵詞：分子影像學；光聲層析成像；納米生物學技術；化學交換飽和轉移；類淋巴系統

分子影像學能為生物體的早期診療、療效評價和藥物開發提供技術支持，其發展在很大程度上取決于高度特異性成像劑以及高敏感度成像技術的研發。近幾年，分子影像技術與材料學、化學、物理學、生物學和基因組學等多個學科緊密融合，涌現出許多新興的成像劑和成像技術［1］，并在基礎研究和臨床轉化領域取得一系列研究成果。同時，新一代人工智能（AI）技術的發展使得醫工結合愈加緊密［2-3］，分子影像與人工智能的結合將是未來分子影像學重要的發展方向。本綜述著重從光學及光聲成像、MR分子影像和正電子發射斷層掃描（PET）分子影像3個方面的前沿技術展開闡述，并列舉這些技術在臨床中的應用實例。

1光學和光聲分子影像技術

光學分子影像技術是在現代光學技術的基礎上，結合基因組學和蛋白質組學的新興技術。自1960年世界首臺激光器誕生，隨后出現了激光共聚焦掃描顯微鏡、光學相干層析成像和雙光子成像技術等技術。生物醫學光學成像的發展經歷了成像系統由簡單到復雜，成像結果由粗略到精細，涉及的學科由單一到交叉的過程。光學相干層析成像技術作為一種高速的非侵襲性的生物組織的斷層成像技術，其空間分辨力可達微米級別，并擁有實時診斷的優勢，彌補了傳統病理學的不足，早在20世紀90年代已活躍在生物光學成像領域，并應用于神經外科、血管外科等多個臨床科室［4-5］。但光學相干層析成像系統在分辨力和探測深度等方面尚存在不足。近年來，以光聲層析成像（PAT）技術為代表，生物醫學光成像領域出現新興的光聲成像技術和造影劑［6-7］。

1.1PAT及其應用

PAT克服了生物組織中光學粒子的高度散射，理論上可達7cm的成像深度。PAT技術除了在重量、體積以及成本方面表現出極大的優越性之外，其空間分辨力和時間分辨力也較早前的光成像技術有所提升，被應用于腫瘤、心腦血管疾病、內分泌疾病和類風濕關節炎等疾病的成像研究及臨床診療［8-10］。Qi等［11］采用等離子體摻雜鉑聚多巴胺黑色素模擬納米劑，提出運用光聲計算機斷層掃描技術可實現對原位肝細胞癌的光熱消融治療。

1.2近紅外成像及其應用

隨著成像儀器、算法和近紅外（NIR）發射器技術的進步，涌現出一批新的光療材料［12］，光學及光聲成像有望快速推進到轉化研究和臨床應用中。有研究制備出紅細胞膜偽裝的半導體共軛聚合物納米粒子用于近紅外光聲成像和光熱治療［13］；Gossé等［14］對采用功能性近紅外光譜檢查多動癥患者執行功能神經相關性的改變有關的文獻進行薈萃分析，得出功能性近紅外光譜是一種很有前途的功能性腦成像技術，可用于檢查多動癥皮質活性的改變；Waksman等［15］通過近紅外光譜血管內超聲成像識別易受未來冠狀動脈事件影響的患者，這項結果對后續的潛在高風險患者進行早期干預有重要意義。也有學者認為近紅外光譜對冠狀動脈疾病患者的不良心臟結果的檢出有積極作用［16］。

2磁共振分子影像技術

MRI是一種高度通用的成像技術，除了具備較高的軟組織和空間分辨力之外，它還有優異的組織對比度和組織穿透性、無電離輻射和無侵入性等優點。MR分子成像受到其較低敏感性的限制，需要設計優良的成像劑。隨著多學科的融合日趨緊密，納米顯像劑應運而生［17］。同時，先進的MRI技術和計算分析技術正在進入臨床領域，MR定量成像將成為可能［18］。

2.1磁共振納米探針及其應用

隨著分子生物學與納米技術的發展和融合，納米級的靶向造影劑日漸崛起。Liang等［19］采用超靈敏反鐵磁納米粒子探針進行超高頻磁共振成像，能夠靈敏地檢測小鼠低于0.60mm的原發腫瘤和低于0.20mm的微小轉移灶。新一代的分子成像探針將納米顆粒與仿生細胞膜相結合，具有多種臨床應用潛力，有學者將超靈敏納米探針用于三陰性乳腺癌的PET/MRI多模態成像，這種新型探針是在癌細胞膜包覆上轉換納米粒子，用于對乳腺癌進行分子分型和早期診斷［20］；Yi等［21］構建了一種基于釓和CaCO3納米粒子的高性能納米智能探針，可用于深層組織成像，與Magnevist造影劑相比，該探針的體內腫瘤可視化性能增強約60倍；有研究使用pH敏感的納米顆粒進行MRI，確定和可視化抗酸治療過程中實體腫瘤的酸堿動態變化，進而指出MR在精確監測pH波動的相關應用具有巨大的潛力［22］。

2.2化學交換飽和轉移（CEST）成像及其應用

CEST技術由磁化傳遞技術發展而來，具有無輻射、非侵入性等優勢，已在蛋白質、糖胺聚糖、谷氨酸及葡萄糖等分子的檢測中取得良好的實驗結果［23-25］，并廣泛應用于臨床研究。近年來，CEST分子成像技術發展迅速，已研發出碳點等新型MRI造影劑［26］，進一步推動CEST技術的臨床研究及轉化應用。Ali等［27］利用兩種CESTMRI造影劑進行分子成像，通過乳腺癌小鼠模型體內MRI研究，表明兩種CEST試劑能實現快速檢測和定量評估；Jia等［28］采用具有CEST效應的新型納米藥物用于乳腺癌的體內治療，展示出CEST成像的納米藥物具有良好的應用潛力［29］；Chen等［30］使用肌酸CEST磁共振成像早期檢測阿爾茨海默病，揭示了CEST技術在神經退行性疾病早期診斷中的巨大價值。

2.3磁共振成像技術在類淋巴系統中的研究及其應用

類淋巴系統于2012年發現［31］，隨后被證實類淋巴系統參與中樞神經系統疾病的發生［32］。目前，類淋巴系統與各種疾病的關聯尚未明朗［33］，多項研究表明淋巴系統在大腦中具有清除功能［34］，Nauen等［35］提出淋巴系統有助于清除存在于人類淋巴結中的β-淀粉樣蛋白。因此，分子影像學技術對類淋巴系統的成像研究極具臨床意義。有研究取用活體豬的淋巴液發現其1.0ppm處的相對自由水約有32%CEST效應，之后結扎大鼠的頸深淋巴結，發現大鼠腦實質中淋巴液CEST效應隨時間延長逐漸增強，并與其行為學改變具有一致性，這項開創性的技術研究展示了MRI在類淋巴系統的研究有巨大潛力［36］。

3PET分子影像技術

分子生物學和放射化學的進步，涌現出多種具有高度特異性和親和力的新型示蹤劑和先進的圖像處理技術［37-39］，推動了放射性核素及相關技術在疾病檢測和治療中的應用［40］。PET是目前臨床常規中應用最廣泛的分子成像方式。

3.1放射性示蹤劑及其應用

近幾年放射性示蹤劑發展迅速，與抗體、蛋白質、多肽和其他生物學相關分子相比，納米顆粒能將不同的成像方式、靶向配體和治療載荷附著在單一載體上，代表分子成像探針設計的新前沿［41］。與此同時，氟化試劑［42］、放射性標記的生長抑素類似物［43］等新型示蹤劑及其相關技術也日趨成熟，用于藥物開發、PET成像和疾病治療。

3.2正電子發射斷層顯像/X射線斷層掃描及其應用

（PET/CT）PET/CT是一種通過正電子核素標記的分子示蹤劑，提供病灶對顯像劑的攝取、分布和代謝等信息，最終對疾病進行診斷、鑒別和療效評估的技術。Cottereau等［44］采用PET/CT技術實現對彌漫大B細胞淋巴瘤的風險分層；Mu等［45］使用基于PET/CT的深度學習模型實現對非小細胞肺癌的非侵入性預測；Casas等［46］采用PET/CT對鼻咽炎進行診斷；Steinberg等［47］證實了18F-FDGPET/CT在COVID-19疫苗（mRNA-1273）接種后出現的全身炎癥反應綜合征中的應用價值，且PET/CT對疫苗免疫反應的評估結果與實驗室檢查結果高度一致。

3.3PET/MRI及其應用

PET/MRI是一項同時反映疾病形態和功能，并結合MRI多序列和PET代謝成像雙重優勢的技術。Miller等［48］證實了PET/MRI在非節律性二尖瓣脫垂風險分層和預后監測中的價值。

4分子影像學的展望

分子影像學是一門迅速發展的學科。在過去的30余年，分子影像儀器呈現指數級別增長，不斷改進的儀器和迭代重建的算法產生了大量高分辨率的圖像，這些圖像為臨床診療揭示出微小的病變并實現了機體運作過程的精確量化，因此，分子影像在早期檢測、疾病診療和藥物開發中發揮著重要作用。有5種成像模式可以用于分子成像，包括CT、光學成像、放射性核素成像、超聲成像和MRI［49］。在所有的分子成像技術中，每一種成像技術都有其優缺點。CT、MR和超聲成像存在敏感度低的缺陷；放射性核素成像和光學成像有低分辨率和缺乏結構參數的劣勢。多模態分子成像，使不同分子成像技術相互結合，可提供優于任何單獨模態的協同優勢。但目前尚存在共配準圖像的精度、額外產生的電離輻射、造影劑的額外劑量和融合造影劑的多重毒性等問題，仍然難以廣泛的展開多模態分子成像。因此，開發安全有效的多模態造影劑和基于分子成像技術的多模態成像診療模式是目前和未來的重要研究方向［50-51］。分子影像學作為一門融合細胞生物學、核醫學、放射醫學、超聲醫學、藥理學、物理學和材料科學等學科的交叉學科，其臨床應用顯示出良好的前景。Gan等［52］將分子影像學與計算機科學、心理學和精神病學等學科結合，基于靜息狀態功能MRI數據，提出功能連通性網絡，并證實這種多圖融合的腦功能連接分析框架，具有良好的腦疾病診斷效能。在世界各國分子影像學專家的支持與合作下，分子影像學將與其他學科更廣泛而深入的相互交叉、滲透和促進，多個學科的協調發展將逐步推進和實現多學科的臨床轉化和精準醫療。

作者：林盼盼 賈巖龍 黃淮棟 黃愷 吳仁華