宮頸癌臨床病理分析論文

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【關鍵詞】宮頸癌

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，且有不斷年輕化的趨勢。除臨床分期和淋巴結轉移情況這兩個目前公認的最有效的預測宮頸癌預后因素，余大多數存有爭議。不同治療手段在不同報道中結果各異，因此發展和確認分級和預測技術，確定組織病理學上因素的價值、證實“金標準”使用的準確性和能否作為預測預后工具顯得尤為重要?，F將宮頸癌常見的臨床病理預后因素分析綜述如下。

1病理類型

腺癌和腺鱗癌比鱗癌在局部復發率更高，復發的間隔期更短和總體生存率更低。腺癌比鱗癌預后更低是因常伴隨肥胖，對放療不敏感，并有腹膜內播散傾向。卵巢轉移性腺癌（6.3%）比鱗癌（1.3%）明顯要高［1］。腺癌腫瘤大小比臨床分期更與卵巢轉移相關，而在鱗癌中臨床分期更相關些。80%的宮頸腺癌是普通類型，不同亞型的腺癌有不同的預后。腺鱗癌比普通類型腺癌預后更差，且復發率高，分化越低者預后越差［2］。漿液性乳頭狀腺癌具有侵襲性，但在I期患者預后與通常類型的腺癌患者相近。早期研究表明，腺癌是高度惡性腫瘤預后差。但一部分是因為早期診斷較困難和不能準確估計侵犯深度。長時間存活的因素可能和疾病擴散的速度慢及對良性腫瘤的誤診有關。絨毛管狀腺癌常見于年輕婦女腫瘤，有很好的預后，雖淋巴結轉移較常見，但即使轉移預后仍較好。角化鱗狀細胞癌預后差，常有局部侵犯。宮頸小細胞癌預后差，在Norwegian研究的505例非鱗化細胞腫瘤中，組織亞型小細胞癌是唯一獨立的預后因素［3］。囊腺癌雖淋巴結轉移率、局部復發率和遠處轉移率都很高，但預后較好。

研究505例非鱗狀上皮宮頸癌的組織學類型對預后的作用［4］，期別是一個較強的獨立預后因素?；颊?年生存率國際婦產科聯盟(FIGO)I期者為76％，高于I期者則<50％。腫瘤浸潤深度<5mm和腫瘤浸潤寬度<7mm者均未發生淋巴結轉移。對FIGOI期宮頸非鱗狀細胞癌淋巴結轉移、脈管瘤栓和宮體受累是獨立的預后因素［4］。腫瘤的擴展至宮體比腫瘤局限于宮頸的患者死于腫瘤的風險高一倍。組織學分級和特殊類型腺癌不是預后因素，但高分化的絨毛乳頭狀腺癌和微偏腺癌未參加評估。宮頸粘液腺癌和內分泌相關腺癌在預后特征上無差異。宮頸神經內分泌癌對腫瘤進展行為是一個獨立預后因素。

2腫瘤大小

腫瘤體積測量方法由Burghardt和Holzer提出已用來替代寬度來衡量腫瘤，但測量方法困難，需要錐切后組織連續切片，很難適用于體積大的腫瘤。用大量的組織切片和半自動影像分析手術治療的Ⅰ～ⅡB期患者的腫瘤體積并不能比臨床分期和淋巴結情況提供更多預后情況；但是當淋巴結情況和分期不清楚時，腫瘤的體積對預后就顯得重要［5］。腫瘤橫向寬度測量相對直接，和預后很有關系。用成像技術特別是磁共振能精確測量腫瘤體積，為在手術前制定治療計劃提供幫助。I～IIA期大腫瘤患者接受根治性手術后具更高的淋巴道和遠處轉移發生率，而5年實際生存率下降。對于局部晚期腫瘤(＞II期)腫瘤的體積臨床上很難評估。GOG綜合文獻認為：腫瘤的直徑是一個比雙側宮旁受累更有力的預后因素?；仡櫺苑治?526例IB期宮頸鱗癌僅用放射治療，顯示中心和盆腔腫瘤控制，無瘤生存率和腫瘤大小密切相關。腫瘤<5cm盆腔腫瘤控制率為97％，5～7.9cm者為84％。Pitson等［6］多因素分析預后因素顯示：淋巴結或遠處轉移128例，腫瘤的大小和腫瘤缺氧均是獨立的預后因素，而期別和血紅蛋白的濃度則不是。

3細胞學分級

Stebdahl統計了20多種關于鱗狀細胞癌的分級系統［7］，其中最常用的是于1920年被口腔癌最先采用Broder分級和后來被WHO所采用的Reagan分級。Broder分級系統根據角質化程度把腫瘤細胞分為4級。在1931年被Warren簡化成3級，并包括了評價腫瘤與基質的關系。Reagan分級把腫瘤細胞分為大細胞角化型，大細胞非角化型，小細胞非角化型，目前仍被廣泛使用。在其他不同分級系統中有4個重要的獨立參數（核多型性，有絲分裂率，腫瘤間質界線，淋巴反應）。但無一種分級系統或者獨立的參數在預測淋巴結轉移或者無進展期方面有用。相反，Stebdahl建議一個詳細的評分系統以顯示與預后有無明顯關系。這些相關參數包括腫瘤細胞數量（結構，角化度，核的多型性，和分裂性）和腫瘤宿主間關系［浸潤形式，浸潤分期，脈管浸潤（VI）和炎癥反應］，每樣單獨評分。但這樣詳細的系統可能太麻煩而難以普遍應用。分級是所有組織病理預后因素中里最有爭議的，最主要的原因是缺乏明確的標準。更多研究需要證實分級系統的實用性，在評價預后時有用和能被廣泛使用。

4脈管瘤栓

根據WHO標準，脈管瘤栓不能排除FIGO里中IA1期的診斷（微小浸潤腫瘤）。但是美國婦科腫瘤醫師協會(SGO)認為在全美國采用的微小浸潤是作為一個忽視了轉移的因素和若出現脈管瘤栓(LVSI)則排除微小浸潤診斷。在病理學方面對LVSI認識是重要的，首先可能充分改變治療手段，因為在IA期腫瘤中LVSI的重要性，其次，多數研究表明LVSI是預后差的標志。在LVSI認識上可能有困難，因為腫瘤巢周間質回縮可能導致HE片上混亂。免疫組化VIII因子和Podoplanin可能對判斷LVSI有用。LVSI和淋巴結情況高度相關，淋巴結情況在IB～IIB期腫瘤中本身就是一個重要預后因素。研究表明，LVSI的IA2～IIA期腫瘤切片百分率評估LVSI的密度和淋巴轉移的風險緊密相關，然而尚未被其他研究證實。甚至當淋巴結無轉移，LVSI也被認為是一個重要的預后因素，因為它和其他預后指標如腫瘤類型、分期有關。血管浸潤區別于淋巴管浸潤建立在HE染色的基礎上，被發現在腺癌和腺鱗癌中比鱗癌更常見，但是和浸潤深度無關。LVSI在I和II期腫瘤中是一個重要的局部復發指標，IB期和IIA期腫瘤有LVSI和無LVSI的局部復發率為32%和3%［8］。LVSI是最重要的評價無瘤生存期和完全緩解期預后因素之一［8］。由于IA～II期有預后相關性，LVSI是優于分期的一個單獨評價復發和生存率的因素［9］。

GOG對542例宮頸癌患者手術和病理結果研究表明：LVSI是一個獨立的預后因素。有或無LVSI的無瘤生存期分別為77％和89％，而且LVSI和盆腔淋巴結腫大密切相關［10］。對LVSI的程度進行數量上的評估是可能的，且LVSI數量與盆腔淋巴結轉移的危險性相關。

5臨床分期

宮頸癌采用臨床分期，但組織病理在特定情況下很重要。I期患者難以清楚地用肉眼測量腫瘤深度，IA期的亞型分期有難度，IA1期難以測量，且早期間質浸潤和微小融合性腫瘤均被歸為IA1期。微小融合性腫瘤可能因有脈管浸潤（VI）而比IA2期更會復發，這樣就減弱預測性分類的作用。根據Burghared的回顧研究，572例腫瘤浸潤深度1～3mm接受常規治療后有1.2%患者最終死亡，這個數據和409例腫瘤浸潤深度3～5mm患者的1.7%死亡差別很?。?1］。其次，在測量浸潤深度和寬度上有難度，特別是有多處浸潤灶。當完全浸潤性病灶在一片切片上不明顯時，通常必須從錐切來進一步估計。衡量標準是不管一片切片上浸潤的范圍大小，當有3個切片有浸潤病灶時，通常浸潤寬度＞7mm。當有多處鄰近的浸潤灶時，建議應該把每處浸潤范圍相加。但有可能過高估計侵犯的范圍，浸潤深度的測量為近似值。深度測量是在最靠近病灶的不正常組織或者上皮下，這可能低估侵犯深度。在潰瘍或者先前做過活檢導致表面組織缺失處測量深度無意義。第三，婦科腫瘤協會（SGO）定義微小浸潤或者IA1期腫瘤可通過錐切手術來保守治療，但有VI者除外。當病灶3mm深，7mm寬顯示有VI就被歸為IA2期。但尚不清楚是否能被普遍采用，因為在當前FIGO的標準里VI并不能改變分期。組織病理的次要作用是鑒別手術治療的I期腫瘤患者宮旁浸潤。宮旁浸潤確定手術根治范圍和進一步治療方案。宮旁浸潤在宮頸癌早期分級上是一個不明確的預后因素。而在手術治療的II期腫瘤患者中，宮旁浸潤范圍是很重要的預后指標［12］。

6淋巴結轉移

在宮頸癌診斷和術后輔助放射治療的標準上，區域淋巴結受累提示預后較差。盆腔淋巴結轉移的發生率和分期呈正相關?？傮w生存率、局部復發和疾病緩解時間的研究明確表明在所有鱗癌和腺癌患者中淋巴結轉移是一個獨立的預后因素。盆腔外腫瘤復發和陽性淋巴結也相關，而輔助放療用于淋巴結陽性治療不影響局部復發率。有報道早期腫瘤中淋巴結在顯示預后上無意義。淋巴結轉移發生率與一些其他預后因素如分期，腫瘤大小，脈管瘤栓和宮旁浸潤相關。絕大多數研究發現I期和II期鱗癌和腺癌陽性淋巴結數量可預示復發率和腫瘤緩解時間是一個獨立預后因素［13］。IB期和IIA期患者5年生存率在一個淋巴結轉移和無淋巴結轉移比較無差別（85%，87%），但是＞1個淋巴結轉移時明顯低。在一些淋巴結陽性的IB期患者中，證實＞4個淋巴結陽性預后差。盆腔陽性淋巴結數量和預后上無相關性。淋巴結的位置和數量也是預后影響因素。Kamura（1999）發現I～IIB期無或僅有一個部位淋巴結陽性的患者生存率，與≥2個部位淋巴結陽性者有明顯差異。Tsai（1999）發現IB-IIB期患者遠處轉移發生率在盆腔上部淋巴結陽性和盆腔下部淋巴結陽性分別是50%和16%。腹主動脈旁淋巴結陽性比單純盆腔淋巴結陽性生存率更低。在IB～IIB期淋巴結無轉移，盆腔淋巴結轉移和腹主動脈旁淋巴結轉移三組患者3年生存率分別為94%，64%和35%。宮頸癌前哨淋巴結可降低假陰性，自2000年首次報道以來應用越來越廣泛［14］。今年有在無腫瘤轉移淋巴結檢測人乳頭狀病毒DNA和細胞角蛋白mRNA當作一種判斷微小轉移的方法，但臨床上還需要進一步被證實。

7切緣和浸潤深度

宮頸癌手術切緣的情況對預后影響存有爭議。有研究報道，切緣陽性和陰性的局部復發率在IB期和IIA期患者是40%和16.7%。手術切緣與局部復發率、疾病緩解率和總體存活率無相關性［15］。錐切切緣陰性并不能保證在子宮切除手術標本中無殘留病灶。

在所有病理預后因素中，腫瘤浸潤深度顯示與生存率有很緊密的聯系。腫瘤浸潤深度無論是用絕對整體或者用三分法來測量均與無瘤生存期緊密相關。浸潤深度在ⅠB～ⅡB期淋巴結陰性的宮頸癌患者作為一個獨立的預后因素，而局限區淋巴結陰性者腫瘤大小和浸潤深度與生存率無關［15］。

總之，目前對于宮頸癌不同病理預后因素的價值上有很多爭議，其中許多尚缺乏統一的標準和缺乏使用的可重復性。臨床分期和淋巴結轉移情況是宮頸癌最重要的預后相關因素。需要更多詳實的研究來進一步探討預后分級系統并使之被廣泛應用以進行分層個體化治療。

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