腫瘤因子胃癌分析論文

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【摘要】胃癌是消化系統中最常見的惡性腫瘤，我國胃癌的發病率和病死率均居于惡性腫瘤的首位。存活素(Survivin)是近年新發現的一種蛋白，屬于凋亡抑制蛋白(IAP)家族，具有強大的抗細胞凋亡功能，在胃癌組織中有較高表達。研究表明，Survivin與現在已知的某些因子在胃癌中的表達有一定的相關性；并且，Survivin在胃癌組織中的表達與胃癌的早期診斷、治療及預后有著明顯的聯系。本文就Survivin與腫瘤相關因子在胃癌中的表達及其相關性研究做一概述。

【關鍵詞】存活素；胃癌

存活素（Survivin）是近年新發現的一種凋亡抑制因子，在1997年由耶魯大學的Altieri等發現，具有強大的抗凋亡功能，是凋亡抑制因子(inhibitorofapoptosisproteins，IAP)家族成員之一。研究表明其與腫瘤的發生發展有著密切的聯系，因此引起了眾多學者的關注。

1Survivin的定位與表達

人Survivin基因定位于17q25染色體上。其編碼的Survivin蛋白是由142個氨基酸組成，分子量為16.5kD的蛋白質，以同源二聚體形式存在，表達于細胞周期的G2/M期［1］。人類的Survivin蛋白是一類胞漿蛋白，許多研究表明生理狀態下，Survivin存在于人的胚胎組織中，而成人除子宮內膜、胎盤組織和胸腺組織中發現存在不同程度的Survivin表達外，大多數組織均測不到其表達。而絕大多數癌組織存在Survivin表達。其余的IAPS則能夠廣泛表達于正常成人組織中，這是Survivin與IAPS家族其他成員的最大區別之一。

Survivin能夠選擇性表達于惡性腫瘤組織，而癌旁正常組織并不表達，并且可以促進細胞的惡性轉化和抑制細胞凋亡，是某些惡性腫瘤發生的重要因素之一。Survivin的表達增高出現在腫瘤發展的早期，并且在發生侵襲前就可出現表達上升［2］。有研究表明隨著腫瘤的發展，腫瘤細胞中Survivin的含量也隨之增高，與Survivin能夠抑制腫瘤細胞的凋亡、促使腫瘤發展有關。Survivin的表達與腫瘤患者的耐藥性、預后及5年生存率呈正相關。這些特點使Survivin為腫瘤的早期診斷和基因治療提供了新的靶點。

2Survivin在胃癌中的表達

Survivin在大部分腫瘤，如肺癌、乳腺癌、胰腺癌等癌組織中呈高表達，而在這些相對應的正常組織中不表達,并且它的表達與預后有相關性。Survivin的表達在消化道腫瘤中也有重要的意義，在判斷晚期結直腸癌的預后、復發、療效及5年生存率中的意義已得到普遍認可。而Survivin與胃癌的研究也有很多發現。

Nakamura等［3］發現，Survivin在胃癌組織中的表達明顯高于萎縮性胃炎組織，而在正常胃組織中不表達。在Survivin的定量研究中表明，其表達量與患者的生存呈負相關。分化程度越低的胃癌組織中Survivin表達率越高，患者預后越差［4］。而Survivin與胃癌淋巴結轉移情況、浸潤程度及分期之間的關系尚存在很大的爭議，有待于進一步研究。

Survivin與腫瘤的發生、發展以及預后之間的關系在腸癌、肝癌、宮頸癌以及肺癌等腫瘤方面有了較深入的研究，而在胃癌中報道相對較少。近幾年，在胃癌領域的研究中，Survivin已經成為一個新的熱點。并且Survivin與許多研究比較成熟的腫瘤相關因子在胃癌表達中的相關性，也引起了國內外學者的注意。當代的Survivin研究不僅著重在Survivin對胃癌的單一因子的作用上，更著重于尋找多個腫瘤相關因子與胃癌發生發展之間的內在聯系。

3COX-2與Survivin在胃癌表達中的相互關系

環氧化酶（cyclooxygenase,COX）是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，COX-2是其中的一種。近年來很多研究表明其與腫瘤的發生有密切聯系。COX-2參與多種病理生理過程,包括炎癥過程及腫瘤的發生、發展［5］。COX-2可被生長因子、細胞因子、血管作用多肽及絲分裂素等誘導表達,并可刺激腫瘤生長、轉移和浸潤［6］。COX-2在正常組織中不表達,但在多種腫瘤細胞可見高表達，在有關腫瘤的治療中可以通過抑制COX-2的表達來限制腫瘤的生長、浸潤及轉移等。

近幾年來多方面的證據表明，COX-2在胃癌組織中也呈高度表達［7］，并且與胃癌的分化程度相關。COX-2導致胃癌發生的機制主要與其促進血管生成及抑制細胞凋亡有關［8，9］。王滔明等［10］應用免疫組化S-P技術檢測了Survivin及COX-2在胃癌組織中的表達。在早、中期胃癌組織中Survivin、COX-2陽性表達密切相關，兩蛋白陽性呈正相關性。

COX-2和Survivin在胃癌的發生發展中有較多的共通點。二者均在胃癌組織中高表達，并且在早期就可出現，而在正常胃組織中不能檢測到；表達程度越高，患者的惡性程度就越高，5年生存率越低；并且在胃癌發生的機制中，都能夠抑制凋亡。在結腸癌中的研究發現，COX-2的主要產物前列腺素E2可直接引起Bcl-2的升高［11］。而Bcl-2基因及其表達蛋白可抑制細胞凋亡和延長細胞壽命，又稱為凋亡抑制基因。其可以通過阻斷細胞色素C的凋亡作用來抗凋亡，而Survivin也可抑制由細胞色素C誘導的caspase活化此過程。COX-2和Survivin可共同通過阻斷細胞色素C來抑制細胞凋亡。因此在胃癌的發生發展過程中可以出現二者的協同作用。

4VEGF與Survivin在胃癌表達中的相互關系

血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)是調節血管生成的最重要的細胞因子。不僅在正常組織中有表達，在多種惡性腫瘤中已被證實呈現過度表達，且和多種腫瘤的生長、轉移、預后有關［12，13］。

VEGF是目前發現的最重要的促血管生成因子之一，VEGF和它的受體能夠刺激內皮細胞形成新生血管［14］，腫瘤組織內VEGF呈現高表達，也與其促血管生成作用有關。因此，抑制腫瘤細胞中VEGF的活性就可以減少腫瘤組織中的血管生成數量，而血管與腫瘤的發生發展密切相關，對于抑制腫瘤的生長及浸潤有重要的意義。

現有的資料表明在胃癌中VEGF陽性率為43.14%～73.10%,高于正常胃黏膜和癌旁組織［13］，并且在胃癌轉移機制研究中發現,VEGF含量與胃癌浸潤、淋巴結轉移及肝轉移密切相關［12］。胃癌組織中VEGF過表達反映胃癌的惡性程度，是判斷預后的有效指標。

Survivin不僅有較強的抗凋亡作用，并且與腫瘤血管的形成及細胞的增殖有關［15］。Mesri等［16］研究表明在腫瘤血管增生過程中，VEGF與Survivin存在正協同作用。Survivin的促血管生成作用是由VEGF所介導的，VEGF的存在是Survivin作用所必需的條件。實驗證明，VEGF可以促使Survivin的表達增加約16倍［17］。我國學者聶明豪等［18］在對胃癌的研究中也證實了Survivin與VEGF的表達存在協同性，共同作用促進胃癌組織中血管的生成，從而促進腫瘤的發生發展。

血管內皮細胞生長因子受體(KDR)是VEGF的特異性受體，是一種酪氨酸激酶受體。VEGF可以通過KDR信號轉導通路來誘導COX-2的表達［19］。而COX-2可與Survivin協同抑制細胞凋亡，促進腫瘤的發生發展；VEGF則為促進腫瘤內血管的生長，為腫瘤的生長提供營養物質。從以上敘述可以看出，COX-2、VEGF和Survivin三者之間存在復雜并且精密的調控。

5Cyclin-B1與Survivin在胃癌中表達的相互關系

細胞周期素(Cyclin)是一類調節細胞周期的蛋白質，與細胞的有絲分裂有關。在對細胞周期素的研究中發現，Cyclin-B1、D1及E在多種腫瘤中,如胃癌、肝癌、結直腸癌、肺癌和宮頸癌等，可檢測出有一個或者多個異常表達。Cyclin在多種腫瘤中出現異常表達，應該與其調節細胞周期的作用相關。

在胃癌中可以出現異常表達的，目前主要認為是Cyclin-B1及D1。由于Survivin表達于細胞周期的G2/M期，而Cyclin-B1也表達于該期，因此認為Cyclin-B1與Survivin在胃癌的發生發展過程中存在著一定的關系。

正常情況下，在有絲分裂后期Cyclin-B1迅速降低，從而使細胞退出M期。這樣就可以使細胞進入新一輪的有絲分裂，而不會滯留于M期。在正常胃組織及胃癌組織中均可見Cyclin-B1的表達，但在胃癌組織中的表達明顯低于正常胃組織。利用RT-PCR顯示SurvivinmRNA表達陽性的胃癌組織Cyclin-B1mRNA表達水平明顯低于SurvivinmRNA表達陰性的胃癌組織和正常胃組織，SurvivinmRNA表達陰性的胃癌組織Cyclin-B1mRNA水平明顯低于正常胃組織。此項研究表明：Survivin在胃癌組織中的表達與Cyclin-B1表達水平呈負相關［20］。

Survivin蛋白與Cyclin-B1都在G2/M期表達，二者可能在有絲分裂的G2/M期共同作用，導致細胞脫離正常分化程序，從而使腫瘤細胞凋亡被抑制，細胞分裂加速。而二者具體的共同作用點，目前尚無明確的研究成果，有待進一步探討。

6p53與Survivin在胃癌中表達的相互關系

人p53是一個由393個氨基酸組成的核蛋白。正常情況下，p53活性很低，當機體遇到各種引起DNA損傷的因素后p53被激活，其活性和蛋白水平迅速升高，然后根據應激信號及組織、細胞種類的不同，產生不同的應答。p53基因是較早被認識的凋亡調控基因，其分為野生型和突變型。野生型p53基因有促進細胞凋亡作用，而突變型則失去此作用。幾乎所有的人類惡性腫瘤中都存在p53的異常，一半以上存在p53的突變。由于突變型p53失去促細胞凋亡的作用，所以，突變型p53在腫瘤發生發展中的作用與其喪失促凋亡作用有關。

p53在正常胃黏膜中不見表達，而在胃癌組織中表達較高。Maehara等［21］研究認為，p53與胃癌的浸潤深度、淋巴結轉移及TNM分期有關，但是與腫瘤的大小和分化程度無明顯相關性。目前研究認為，Survivin在腫瘤發生過程中的作用有一途徑與p53有關。野生型p53在mRNA和蛋白水平抑制Survivin［22］，而在大部分癌癥發生過程中出現了突變型的p53，從而失去了抑制Survivin的作用，導致出現細胞的異常增殖。Lu等［23］的研究結果顯示：當p53突變時，Survivin異常表達；而高表達起到強大的抑制凋亡的作用，導致細胞增殖，腫瘤形成。

王洪等［24］采用了二步法免疫組化技術檢測胃癌組織中Survivin和p53蛋白的表達情況，發現胃癌組織中Survivin高表達導致凋亡抑制在胃癌的發生發展中可能起重要作用，而突變型p53基因喪失了對Survivin負反饋調節，在這一過程中二者起協同作用。

以上研究均表明：p53對Survivin基因表達有負反饋調節作用。并且由于p53與胃癌的浸潤深度、淋巴結轉移及TNM分期有關，所以其可以作為胃癌預后的指標之一。

如果在腫瘤發生的早期能夠抑制p53對Survivin的調控作用，就可以抑制腫瘤細胞內Survivin的產生，使腫瘤細胞走上正常的凋亡途徑，能夠減少腫瘤細胞的數量和減慢腫瘤發展速度，對腫瘤患者進行早期治療。這樣可以提高患者的生存質量及5年生存率。

7其他

幽門螺桿菌（Helicobacterpylori，H.pylori）已經被確認為是消化性潰瘍的首要病因。在消化性潰瘍患者中H.pylori檢出率顯著高于普通人群。近年來，H.pylori感染與胃癌的關系逐漸引起關注。WHO于1994年宣布H.pylori是人類胃癌的1類致癌原。有關胃癌中Survivin與H.pylori之間關系的研究，已有相關報道顯示它們之間具有相關性［25］，但是，它們之間的具體關系及共同作用機制尚沒有進行深入研究。

NF-κB是一種能和免疫球蛋白κ輕鏈基因的增強子序列特異結合的核因子。過去認為NF-κB在炎癥和免疫反應中有重要的作用，而近年來的大多數研究主要集中在它在腫瘤的發生發展中的影響。NF-κB在胃癌中的陽性率較高，并且關于它和Survivin在胃癌中表達的相關性，也有相關研究報道。

除上文所列出的指標外，有關Survivin與p27、CD44V6蛋白及PTEN等因素之間的相關性的研究已經在逐步深入。

現在大多數的研究已經不滿足于對單一的Survivin縱向的深入研究，而將更多的科研工作放在多個腫瘤相關因子的橫向聯系上。

8展望

近來新發現的具有獨特結構的凋亡抑制蛋白基因家族成員Survivin，在參與腫瘤的發生、發展以及耐藥方面的作用正引起重視。Lee等［26］通過免疫組化的方法檢測了106例胃癌手術標本，發現Survivin的表達與腫瘤大小和浸潤深度相關，我國學者張宏等［4］的研究也發現了Survivin在胃癌中的表達具有類似的特點。目前關于Survivin與胃癌的淋巴結轉移之間的關系還存在較大爭議。Survivin除了在腫瘤細胞中特異性表達外，還與腫瘤的預后有很大關系。腫瘤患者中Survivin表達陽性者，其5年生存率明顯低于Survivin表達陰性患者。并且在肝癌復發患者中，Survivin表達陽性率也明顯高于未復發者［27］。雖然目前大量研究表明Survivin是一個有潛在價值的腫瘤標記物，但是關于Survivin在胃癌發生發展中的作用以及在診斷治療中起到的作用，相關的研究報道還比較少。并且大部分研究還停留在單一層面，僅僅研究Survivin與腫瘤的關系，沒有與其他研究較成熟的腫瘤相關因子聯系起來。而目前胃癌是一個世界上都難以攻克的難題，患者的早期轉移較多，5年生存率較低。如果能夠進一步深入研究Survivin及其他相關因子的關系，用來指導胃癌的早期診斷及臨床治療，提高患者的生存率，改善生活質量，這將是在胃癌研究中的一項突破。

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