阿爾茨海默病臨床藥物治療

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【關鍵詞】阿爾茨海默?。徊±頇C制；乙酰膽堿酯酶；自由基；細胞代謝

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）是一種中樞神經系統原發性退行性疾病，臨床特征表現為進行性記憶和認知功能喪失（癡呆綜合征），及非認知功能損害（精神癥狀）。隨著人口老齡化的快速發展，AD的發病率正日益增高，已成為危及老年人生命的第四大病因。有研究表明［1］，在65a～74a患病率為3%，75a～84a為19％，≥85a為47%。目前，全世界約有1700萬～2500萬AD患者。我國AD患者已超過500萬。

1阿爾茨海默病的神經病理機制

AD的標志性病理學特征是患者腦內存在老年斑（senileplaque）、神經纖維纏結（neurofidrillarytangles）以及選擇性神經元死亡。受影響的區域主要有額、頂和顳葉大腦皮層，特別是顳葉內部的內鼻區（entorhinalregion）和海馬，包括Meynert基底核等基底前腦處。大量神經元被破壞導致乙酰膽堿（Ach）含量減少和膽堿乙?；福╟holineacetyltransferase）活性減低，使膽堿能投射通路中的膽堿能神經元的選擇性喪失。其它神經核團如藍斑和中腦縫核的神經元病損后，可分別導致去甲腎上腺素（NE）和5羥色胺（5HT）的缺失。神經元的喪失及神經遞質的缺乏導致記憶和認知功能障礙等。

老年斑的核心成分是β淀粉樣蛋白（amyloidβprotein，Αβ）。Αβ是由細胞Αβ分泌，在細胞基質沉淀聚集后具有很強的神經毒性作用，特別是Αβ42（具有42個氨基酸長度），因其能形成不溶解的毒性細纖維，集聚形成具有神經毒性的β褶薄片結構，是AD患者腦內老年斑周圍神經元變性和死亡的主要原因。Αβ是β淀粉樣蛋白前體蛋白（amyloidβ–proteinprecursor，APP）的酶解產物，APP是一組分子量更大的具有受體樣結構的跨膜糖蛋白，它可經三種不同的蛋白酶參與而生成不同的APP亞型。APP在α分泌酶（asecretase）作用下，生成含部分Αβ序列的分泌性APP（secretoryAPP，aAPPs）和羧基端片段，aAPPs跨膜分泌后可發揮神經保護作用，故α分泌酶能夠阻止Αβ的形成。APP也可在β分泌酶（βsecretase）作用下，生成βAPPs和含有Αβ結構的羥基端片段，該片段在γ分泌酶（γsecretase）的作用下，在Αβ片段的羧基端水解，生成Αβ并釋放至細胞外。神經纖維纏結是AD的另一病理特征，它是由對稱螺旋絲（pairedhelialfilaments,PHFs）在神經元內互相纏結積累而成，是由高度磷酸化tau蛋白（PHFtau）組成。tau蛋白是一種微管蛋白相關蛋白，在細胞中促進微管形成和維持微管的穩定性。但在神經纖維纏結中，tau蛋白被異常磷酸化，從而改變了其生化性質和對蛋白酶的敏感性，失去結合微管蛋白的能力，使微管的形成和穩定性發生障礙，是神經纖維纏結產生的主要原因。目前研究發現AD患者腦脊液（CSF）中PHFtau水平升高，而腦血管病所致的血管性癡呆（vasculardementia,VD）和額顳葉癡呆患者CSF中PHFtau水平正常，Lewy體癡呆患者也正常，因此在臨床診療中檢測患者CSF中PHFtau水平是否升高，有望成為AD的實驗室輔助診斷［2］。

2阿爾茨海默病的遺傳相關因素遺傳性

AD大多＜60a發病，與編碼APP、早老素1、早老素2（presenilin1,2）等蛋白基因的突變有關。早老素1基因突變可影響APP的加工，使Αβ生成增加，同時能與糖原合成酶激酶（glycogensynthasekinaseGSK3b）的相互作用發生改變，導致tau蛋白過度磷酸化，形成老年斑和神經纖維纏結。而散在性AD和某些家族性AD的研究發現，各種血管危險因素，尤其是血脂代謝紊亂在AD的發生發展過程中起著重要的作用。載脂蛋白E（apolipoproteinE）的基因異常，尤其是載脂蛋白E4等位基因頻率明顯增高，影響膽固醇的儲存、轉運和代謝，造成高膽固醇血癥，增加AD的發生率。推測血清膽固醇升高可導致腦動脈和毛細血管內皮細胞功能受損，加速動脈粥樣硬化，降低腦血流量，影響腦代謝，從而增加認知功能障礙和癡呆的危險性，同時高膽固醇血癥可能影響神經細胞的淀粉樣前體Αβ蛋白的代謝，加速Αβ的沉積，導致神經元變性，加速AD的發生發展過程［3］。

3阿爾茨海默病的藥物治療

由于AD目前確切病因尚未得到充分闡明，治療方法主要是通過藥物作用于不同的神經遞質系統，增強中樞神經系統的高級活動，減輕疾病過程中出現的各種癥狀，延緩癡呆的進一步發展。臨床上常用的治療策略有：（1）增加腦內乙酰膽堿（Ach）濃度的藥物；（2）促進腦內膽堿能神經元的存活或提高其神經傳導功能的藥物；（3）減少Αβ的產生或促進其降解的藥物。

3.1膽堿能藥物

基于“膽堿腦功能低下”假說，目前認為，老年性癡呆患者大腦內神經遞質Ach的缺失，是導致AD的關鍵原因，乙酰膽堿酯酶（AchE）過多，會催化Ach的裂解反應，導致Ach缺失，神經信號傳遞失效。臨床治療AD的藥物，主要通過抑制AchE來提高患者體內Ach含量，改善AD的臨床癥狀。一般采用的方法有：（1）增加Ach合成和釋放；（2）抑制Ach降解；（3）Ach受體激動劑。目前臨床使用的治療藥物多為乙酰膽堿酯酶抑制劑。

3.1.1他克林（tacroline）

是1993年第一個被美國FDA批準上市的AD治療藥物，為非選擇性可逆性AchE抑制劑，易透過血腦屏障，除可抑制AchE外，也可直接作用于M受體和N受體，可促進Ach釋放，抑制單胺氧化酶。臨床研究表明，該藥可改善輕度AD患者的臨床癥狀，但因其對肝臟的毒副作用較大，現已很少應用。

3.1.2多奈哌齊（donepezil）

商品名為安理申，為選擇性非競爭性可逆的第二代AchE抑制劑，屬于芐基哌啶類化合物，選擇性很強，在腦組織內作用最敏感的區域是皮質和海馬回，因此可極大地減輕膽堿能缺乏導致的學習功能缺陷，還能增加整個腦血流量；減輕淀粉樣蛋白的神經毒性作用；減輕自由基導致的神經變性［4］。給藥后3h～5h達最大血藥濃度，半衰期為70h～80h，初始劑量5mg·d-1，最大劑量10mg·d-1。其經肝臟代謝，不良反應多于給藥時出現，維持治療階段較少見，主要有惡心、嘔吐、腹瀉，對于嚴重哮喘、心臟傳導阻滯、心動過緩者應慎重。短期臨床試驗結果顯示，該藥可改善認知功能和總體功能，無嚴重不良反應［5］。長期臨床試驗表明，多奈哌齊（10mg·d-1）緩解認知功能損害的治療作用可持續1a，2a后則無明顯作用［6］，也有研究表明其治療作用可維持4.9a［5］。其長期效用尚需進一步研究。

3.1.3利斯的明（Rivastigmine）

商品名為艾斯能，是非競爭性氨基甲酸類膽堿酯酶抑制劑，也是丁酰膽堿酯酶抑制劑。給藥后0.5h～2h達最大血藥濃度，T1／2為2h，但在腦組織內對膽堿酯酶的抑制作用可達9h。能選擇性的抑制大腦皮質和海馬的AchE，對于皮質小腦通路和紋狀體通路的影響較小，可避免抑制呼吸中樞和產生錐體外系癥狀。該藥不依賴肝細胞色素P450酶系代謝，極少發生藥物互相作用，未見肝臟毒性報道。艾斯能不僅可改善輕中度AD患者的臨床表現，而且對晚期重癥AD療效更顯著［7］。開始劑量為4mg·d-1，間隔≥2w逐漸加量至12mg·d-1。常見不良反應為胃腸道癥狀及昏睡、疲勞等。

3.1.4加蘭他敏（Galantamine）

為第二代可逆性競爭性AchE抑制劑，又是煙堿受體調節劑，具有雙重作用。其選擇性高，對神經元中的AchE抑制活性是血漿中丁酰膽堿酯酶活性的50倍。可顯著改善AD患者的認知功能，維持日常生活能力和行為［8］?？诜笱庍_峰時間為2h，T1／2為5h～6h?？诜┝?0mg～60mg·d-1·Tid，吸收快、耐受性好。未見肝臟毒性，主要不良反應為惡心、心動過速、失眠等。

3.1.5石杉堿甲（HuperzineA）

商品名為哈伯因、雙益平，是我國科技人員從中草藥千層塔中分離得到的石杉堿類生物堿，是一種高效可逆性的競爭性AchE抑制劑。易通過血腦屏障，可明顯提高額葉、顳葉、海馬等腦區的Ach含量，有效時間長，其作用強度僅次于多奈哌齊，重復使用并不增加AchE的耐受性。石杉堿甲具有多靶點作用，能減少谷氨酸誘發的神經細胞死亡；具有明顯的保護神經細胞對抗β淀粉樣肽產生的氧化應激反應；能夠對抗過氧化氫、蛋白激酶C抑制劑等誘導的神經細胞凋亡作用等［9］?？娠@著改善AD患者認知功能、行為和心境障礙、日常生活能力和總體功能。常用劑量為0.4mg·d-1·Bid·Po，常見不良反應有口干、嗜睡、胃腸道反應、視力模糊等，一般減量或停藥后可緩解或消失。目前該藥已成為國內研發最成功和最有前途的治療AD的藥物。

3.2美金剛（Memantine）

是谷氨酸受體低中毒親和力的非競爭性拮抗劑，2002年在歐洲開始用于AD的臨床治療，2003年11美國FDA月批準其臨床使用。美金剛具有保護神經細胞免遭過量興奮性氨基酸的毒性作用，不僅對輕度AD有效，并且能顯著改善重度癡呆的臨床癥狀，在和AchE抑制劑合用時，可顯著增加療效。具有很好的耐受性。

3.3抗氧化劑

氧化自由基被認為參與AD腦細胞死亡過程。自由基引起Αβ沉積，與神經膜產生反應，導致細胞內氧化過程，造成自由基釋放。神經膜的損傷可能是AD的病理變化的重要原因，在腦中減少自由基生成的藥物和保護神經元免受自由基影響的藥物有可能減慢病變的過程，因此，抗氧化劑可能有治療AD的作用。

3.3.1司來吉蘭（Selegiline）

為選擇性、不可逆性單胺氧化酶B抑制劑，可減少腦內兒茶酚胺降解，抑制神經細胞變性，減少線粒體自由基，具有神經保護作用。長期服用可防止和延緩神經細胞變性。有效劑量10mg·d-1。主要不良反應為體位性低血壓。

3.3.2維生素E

具有抗氧化作用，可降低脂質過氧化，提高海馬細胞對缺血的耐受；大劑量口服，可抑制和清除海馬CA1區Αβ的沉積，產生延緩衰老的作用。

3.3.3褪黑素

為內源性抗氧化激素，能促進體內多種抗氧化酶的活性，直接清除自由基或協同抑制自由基的產生；同時還能干預APP的加工，減少Αβ的形成，抑制Αβ的集聚，減少Αβ的沉積，使其易于被機體吸收或降解，從而抑制Αβ的神經毒性作用。

3.3.4銀杏提取物（gingkobilobi）

提取物中的有效成分有銀杏黃酮苷、萜內酯、銀杏酸等，目前研究最多的為Egb761。具有抗氧化作用，能清除自由基保護血管內皮細胞?？蓴U張腦血管，增加腦血流量，降低血液粘稠度，防止血栓形成，宜用于混合性癡呆（AD和血管性癡呆）［10］。

3.4免疫治療

分為主動免疫治療和被動免疫治療，通過延緩和清除腦組織中Αβ的集聚，改善AD的臨床癥狀。Αβ主動免疫治療通過臨床試驗發現，雖然治療能顯著改善患者的認知功能，但有部分患者出現了腦脊髓膜炎癥狀，研究因此而停止［11］。Αβ的主動免疫治療證實了抗Αβ抗體不僅能清除Αβ的集聚，而且能抑制集聚的Αβ修飾神經細胞的毒性，通過外周給予抗Αβ抗體可中和血液中的Αβ，改變其分布，并幫助Αβ從腦組織內向外周轉移，實現治療作用，于是進行了一系列的被動免疫試驗。Lombardo等對AD的神經元細胞形態學觀察發現，通過注射Αβ抗體，老年斑和神經元的形態發生了可逆性的改變，最早出現在注射后4d，最晚見于32d。從而認為老年斑被清除后，神經元的形態改變可以被自行糾正，直接改善認知功能［12］。被動免疫治療雖較主動免疫治療安全，但是其需要反復注射，價格昂貴的缺點制約了臨床應用；尤其是制備的單克隆抗體屬于異源蛋白，可能出現的過敏反應也不適于反復使用。

3.5雌激素替代治療

流行病學資料表明，雌激素替代治療可以降低絕經后婦女的阿爾茨海默病的發病率，但相關的臨床研究發現，雌激素聯合醋酸甲羥孕酮反而會增加絕經后婦女癡呆的風險［13］。最新研究結果與流行病學資料一致顯示，雌激素替代治療對年輕的絕經后婦女更為有效，可降低阿爾茨海默病的早期發病風險［14］。鑒于以上結果互相矛盾，不推薦女性阿爾茨海默病患者接受雌激素替代治療。

3.6腦細胞代謝激活劑

AD的發生與衰老引起的生理、生化改變密切相關，腦細胞代謝激活劑能促進大腦皮層細胞的氧、糖、核酸、脂質、蛋白質代謝，提高腺苷酸激酶活性和氮奧ATP／ADP的比值，并能擴張腦血管，改善腦的血液循環，增強患者的反應性、興奮性和記憶力，對AD的認知障礙及部分精神癥狀有不同程度的改善。此類藥物包括吡拉西坦（piracetam腦復康）、茴拉西坦（aniracetam阿尼西坦，三樂喜）、萘非西坦等［15］。

3.7其他可能途徑

3.7.1防止tau蛋白過度磷酸化

神經纖維纏結的含量與AD患者的癡呆嚴重程度密切相關，而tau蛋白異常磷酸化是神經纖維纏結產生的主要原因，抑制tau蛋白過度磷酸化可防止AD的進一步惡化。tau蛋白過度磷酸化與蛋白磷酸酶（PP）2A減少有關，可以通過提高其活性而實現治療作用。細胞周期蛋白依賴激酶5（cyclindependentkinase5,CDK5）也是一種tau蛋白磷酸化激酶，其抑制劑鈣激活中性蛋白酶有可能作為治療AD的候選藥物。

3.7.2分泌酶抑制劑

Αβ是老年斑的核心成分，是APP的酶解產物。APP可在β分泌酶作用下，生成βAPPs和含有Αβ結構的羥基端片段，該片段在γ分泌酶的作用下，在Αβ片段的羧基端水解，生成Αβ并釋放至細胞外，在病理狀態下Αβ生成過多，形成老年斑，并對神經細胞其毒性作用。因此，通過抑制β分泌酶及γ分泌酶，阻止Αβ的形成，可以起到防止AD的作用。目前正在研究的β分泌酶抑制劑均為多肽類物質，尚存在是否透過血腦屏障和作用的選擇性等問題。

4結語

目前臨床治療首選膽堿酯酶抑制劑，同時可根據病情聯合應用抗氧自由基藥物、腦細胞代謝激活劑等，進行綜合治療，但大多只能緩解AD癥狀。根據AD的病因、發病機制研究，今后研究的熱點是抗Αβ治療和tau蛋白去磷酸化治療，針對AD病因研究是未來發展的方向。

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