甘草酸藥理作用及機制研究論文

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摘要:甘草是我國著名的傳統中藥,通經脈,利血氣,清熱解毒,具有降血脂、抗癌、抗干擾素誘生劑及增強細胞免疫調節等多種藥理活性?，F代藥理學研究表明,甘草酸是甘草中的主要活性成分,具有顯著的腎上腺皮質激素樣作用,可用于人體抗衰老、抗炎、降壓、增強肌體免疫力、提高生理機能、抑制癌細胞生長等,臨床上的應用表明了確實的療效。本文對甘草酸豐富的藥理作用及機制研究進行了綜述。

關鍵詞甘草酸藥理作用機制研究進展

甘草為多年生草本植物甘草Glycyrrhizaurlensis的根及根莖,性味甘平,歸心、肺、脾、胃經,為我國著名的大宗常用中藥材和工業原料,國內、國際市場需求量都很大,為臨床上最為常用的中草藥之一。甘草具有補脾益氣、潤肺止咳、通經脈,利血氣,清熱解毒,止血祛痰潤肺的功效,廣泛地被用丁保肝、降血脂、抗癌、抗干擾素誘生劑及增強細胞免疫調節等方面?，F代科學研究表明,甘草中含有100多種有效化學成分,其中以甘草甜素、甘草次酸、甘草苷元和甘草多糖為主。甘草酸(GlycyrrhizicAcid,GA)是一個最重要的甘草甜素類化合物,有顯著的腎上腺皮質激素樣作用,可用丁人體抗衰老、抗炎、降壓、增強肌體免疫力、提高生理機能、抑制癌細胞生長等,它以18-H的兩種差向異構體存在(α體和β體),兩者均具有一定的生理活性,如甘草酸_銨(甘利欣)為α體制劑,具有明顯的降酶、抗炎和保肝作用;而強力寧和復方甘草甜素則為β體制劑。甘草酸在臨床上的應用表明了其確實的療效,本文就近年來對甘草酸豐富的藥理作用及機制研究進行了綜述。

1抗腫瘤作用

體內外抗腫瘤藥理模型的研究中,GA對不同腫瘤細胞株均顯示了較強的細胞毒作用,通過致細胞變異及誘導細胞凋亡等多種機制,抑制腫瘤細胞增殖,發揮細胞毒作用。利用細胞胞質溶膠混懸培養液以及完整的結腸細胞培養物兩種模型體系研究后發現,GA通過抑制人體結腸腫瘤細胞中N-乙酰基轉移酶活性和DNA-2氨基芴的內斂可產生抗該腫瘤株增值的藥理作用,顯著降低乙酰轉移酶類在人體結腸腫瘤細胞清除系統的Km和Vmax的有效值[1],在亞細胞毒性濃度時,顯著性抑制芳香胺N-乙基酰轉移酶在人體結腸腫瘤細胞瘤株(colo205)的活性,且這一抑制作用呈現出劑量依賴性。同時,DNA-2-氨基芴內斂結構也受到了有效的抑制。該研究首次闡明GA通過抑制乙酰轉移酶活性和DNA加合物生成來抑制腫瘤的惡化,為臨床上GA的應用提供廠新的思路。另外,GA可通過刺激黑色素瘤細胞B16所含的黑色素生成,加速腫瘤細胞的“老化”。GA可劑量依賴性增加酪氨酸酶的表達信使RNA(mRNA)在細胞間質中的水平,進而提高蛋白質、酶活性、黑色素含量。研究過程中還發現,GA能增加絡氨酸酶依賴性蛋白質-2(tyrosinasc-rclatcdprotcin-2,TRP-2)的mRNA的表達,對TRP-1卻無顯著影響,說明GA在有效濃度范圍內無細胞毒性,因此在無毒性濃度內等量使用GA對正常黑色素生成無影響,以上結論表明GA通過轉錄激活機制進而誘導刺激黑素產生,發揮抗黑色素瘤的作用[2]。

GA的抗腫瘤藥理作用是多樣的,CHUNG等進行系統的研究后,得出的構效關系結論為進一步以GA前體結構開發新藥物提供丁思路:①GA能減滅細胞癌變刺激物(如乙醇、丙酮、醋氨酚、CCl4等)活化:酶學測定,通過抑制肝微粒體細胞色素P450(CYPlA,)活性減少前致癌物的活化,GA具有化學性防癌的作用,可對抗四氯化碳、半乳糖胺及丙烯基甲酸鹽等化學物質所致肝細胞癌變性損傷。α構型既抑制“增毒”的細胞素P450同工酶活性,減少致癌物的代謝活化,又顯著誘導口相酶活性,加快毒物和致癌物的排泄。α和β構型GA的抗癌變和急毒實驗比較研究顯示,α體抗D-氨基半乳糖肝損害作用優于β體。α體分子結構與潑尼松相似,易與類固醇激素的靶細胞受休結合,抗癌變作用也大于β體。研究還表明,兩者均可通過調節免疫功能達到抑制、阻礙桿細胞癌變的作用,并且α體比β體作用更強[3]。②GA在體內可被葡萄糖醛酸酶水解成為甘草次酸和葡萄糖醛酸,前者有較強的抗氧化抗細胞毒活性,后者可與毒物結合而增強解毒功能,使其迅速從尿中排出而降低致癌性有關。③GA有抑制腫瘤細胞生成的作用,很可能是變異細胞的增殖受到抑制,進而限制腫瘤細胞的增長。④GA可直接作用于肝細胞,拮抗肝糖原的蓄積作用,加快毒物和致癌物的排泄。另外GA的三萜糖甘在小鼠肝線立體中能誘導滲透性的躍遷使薄膜電位消失、吡啶核甘酸氧化、細胞色素釋放和吞噬誘導作用產生因子,從而達到抗腫瘤的作用[4-6]。

2抗病毒作用

病毒影響著人們的健康和日常生活,嚴重地甚至能奪取生命。經過藥理學研究,GA作為甘草中的主要抗病毒有效化學成分,抗病毒作用顯著[7-13]。GA可明顯減輕肝細胞脂肪變及壞死,減輕肝細胞間質炎癥反應,抑制肝細胞纖維增生以及促進肝細胞再生等,且副作用少,是一種治療乙型肝炎值得重視與推廣的藥物。在對乙肝表面抗原表達的人肝細胞癌細胞系PLC/RRF/S’的研究中,發現甘草酸可以抑制異免疫體抗原(I-IBsAg)向細胞外分泌,并且具有劑量相關性。通過阻礙唾液酸的補充,GA抑制T-msAg的表達,從而抑制肝細胞被以乙型肝炎病毒破壞,改善了慢性乙肝患者肝功能障礙,增強和改善對IBsAg的抑制及I-IBV的免疫狀況。深入研究GA抗病毒的作用機制,主要可以被劃分為2種類型:①通過抑制病毒DNA復制產生抗病毒作用。據文獻報道,GA能劑量依賴性地有效地對抗二重感染拉古細胞(Raiicells)中EB病毒(Epstcin-Barrvirus)的復制。病毒抑制和細胞生長抑制的IC50分別是0.04和4.8mmol?L-1,選擇性指數高達到了120,顯著地抗病毒同時都正常細胞毒性很低。GA不影響EBV病毒對于細胞表面的吸附,也不使其微粒物鈍化,只是干擾EBV向細胞內的穿透,阻斷進一步的復制循環。所以,GA代表一種新的抗EBV化合物的作用方式,不同于核苷類似物抑制病毒DNA多聚酶的方法[8]。②GA可抑制黃曲霉毒素-B(AflatoxinB1,AFB1)在細胞內成活力從而減少其在肝細胞瘤細胞中的毒性[1]。AFB1有強烈的腐蝕氧化應激性,能強烈地誘導受到細胞發生癌變。研究表叫,在人體的肝癌細胞系(HepG2)中,GA能降低AFB1的細胞毒性,增加在細胞后處理過程中谷胱甘肽s-轉移酶活性,表現出對抗性的保護作用,且這種保護效應能抑制肝毒素代謝活化,對于化學誘導細胞癌變性具有顯著的保護作用。

80年代,日本學者首次報道了GA抗艾滋病病毒HIV的作用,曾引起轟動。艾滋病病毒HIV感染者的治療原則是阻止病毒增殖和增強機體免疫力。實驗證明GA可明顯抑制HIV增殖,并具有免疫激活作用。1.23mg?ml-1濃度下即可對HIV增殖抑制率達到50%,但抑制HIV感染的有效濃度高,范圍狹窄,若要維持其在血液中的有效濃度,須持續人量給藥。Watanbe等給小鼠感染HIV病毒制成艾滋病模型后,觀察了GA治療效果,發現治療后的小鼠存活期明顯延長,并且這些小鼠脾、淋巴結腫大被明顯抑制;對肛細胞、脾細胞和淋巴細胞進行培養后,發現它們的增殖能力增強。GA臨床用于治療艾滋病患者已收到一定效果,雖還有待于進一步觀察,但甘草已被稱為戰勝AUDS病的“仙草”[13]。

GA以其顯著的抗病毒效果以及豐富、獨特的抗病毒機制,將在抗病毒的臨床應用領域發揮越來越重要的作用。

3抗血清作用

近年專家們又發現GA可以治療血液疾病的物質,為人類疾病的治療提供了又一新的途徑。GA可顯著性減少婦女血液中睪酮的含量,口服GA后,血清中的濃度睪酮濃度減少,其機制是干擾促成睪酮向雄烯二酮轉變的17β-羥基類固醇脫氫酶(hydroxysteroiddehydrogenase,HSD)活性,且這種增強呈顯著的遞進式[14]。在治療哈斯氏疾病時,GA可導致腎上腺皮質激素-氫化可的松的增加,但其抗血清的作用仍不容小視:研究表明:GA在22-26歲的健康婦女的黃體期周期中對雄性激素的新陳代謝有影響。口服給予GA300mg?d-1,且不使用其他藥物方法時,血清腎素活性、血清腎上腺素、性激素,醛固酮和氫化可的松含量均發生了較大的變化:總的血清睪丸酮第一個月從(27.8±8.2)增加到(19.0±9.4),第二個月的治療開始顯現顯著性的差異(P<0.05),為(17.5±6.4)ng?dL-1,停藥后,雄烯二酮,黃體素和LH水平都不同程度的恢復;血漿腎素活性和醛固酮在治療期間被抑制,血壓和氫化可的松沒有變化。由此可以得出結論,GA可通過阻斷17-HSD和17-20分解酶的活性減少血清睪丸酮[15]。同時,GA能有效的抑制3α,20β-HSD,直接抑制酶作用結合物的競爭性拮抗作用,抑制11β-HSD和15-羥前列腺素脫氫酶發揮抗血清的活性[16]。此抗血清機理具有以下特點:極性更低,吸收更好;體內分布更合理,肝臟靶向性更強;抗炎作用更強;對腎11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制更弱,不良反應更小;毒性更低,因而在臨床上GA的抗血清應用越來越廣泛。

4免疫調節作用

GA具有非特異性免疫調節作用,其主要是增強細胞免疫作用,可增強MNnψ吞噬功能,消除抑制性Mψ的抑制活性,還可選擇性地增強輔助性T淋巴細胞的增殖能力和活性。近年來有研究發現,在小鼠免疫系統腹膜內使用GA后白細胞總數(WBC)計量增加了5倍。當使用熊果酸、齊墩果酸等藥物對動物治療時最大白細胞總數只能持續6天,而使用GA尉動物治療時最大白細胞數可持續9天以上。熊果酸、齊墩果酸對動物使用后WBC總數的白分增加量分別為91.48±4.6%,135.75±6.4%,而使用GA后WBC總數增加量為114.9±18%。骨髓細胞和α-酯酶陽性細胞在用GA后也有增加,GA與抗原作用可增加脾內特異性抗體滴度和空斑形成細胞,顯著抑制遲發型超敏反應(DTH)。以上結果表明GA等對機體的免疫調節活性有影響[17]。

5其他藥理作用

抗炎,抗菌作用:GA具有皮質激素樣抗炎抗菌作用,能夠抑制磷酯酶A活性,阻止組胺等活性物質的釋放,降低活性因子的反應性以廈抑制抗體生成,臨床上多用于各種原因引起的上呼吸道感染,癰疽瘡毒及腎上腺皮質功能低下癥。據研究報導,GA的抗真菌活性作用驚人,具有巨大的前景[18]。

6心血管方面作用

GA具有降血脂與抗動脈粥樣硬化作用,阻止動脈粥樣硬化的形成,通過動物模型證實,灌胃給于GA,對實驗性小鼠、大鼠血脂增高均有明顯抑制作用,對高脂飲食誘發的家鴿血清膽固醇升高也有明顯抑制作用。離體及在體研究表明:GA可延長烏頭堿誘發的心律失常潛伏期,減少室顫率,增加哇巴因誘發的室性心律失常的闡值口,推測GA可能具有影響心肌細胞離子通道的作用,應用膜片鉗技術觀察其對L型鈣通道電流(I-L)的影響,對探討GA對心肌細胞電生理作用機制提供廠很有意義的指導[19]。

7抗氧化作用

GA的抗氧化作用也是其新穎的作用領域之一,且表現出的顯著效果逐漸引起科學家的重視[20,21]。類胡蘿卜素中的β-GA為超分子復合體,具有罕見的抗氧化還原的特性。EPR的白旋捕獲技術證明,絡合結構的GA可增加對斑蝥黃和胡蘿卜素的體內清除速率,比過氧化氫清除速率快10mmn[22]。

本文將GA豐富的藥理活性和作用進行了詳細的介紹,以及相對深入的構效關系的研究,為以GA為先導物,合理地進行分子設計合成新化合物的研究確定了重要方向。隨著研究的不斷深入,GA也將被更為廣泛地應用于各種相關疾病的臨床治療中,為人類造福。

參考文獻:

[1]Chung,JG,ChangHL,LinWC,etal.InhibitionofN-AcetyltransferaseactivityandDNA-2-Aminofluoreneadductsbyglycyrrhizicacidinhumancolontumorcells[J].FoodandChemicalToxicology,2000,38(2-3):163-172.

[2]JungGD,YangJY,SongES,etal.StimulationofmelanogenesisbyglycyrrhizininB16melanomacells[J].ExpMolMed,2001,33(3):131-135.

[3]陶春祥.甘草酸的藥用研究[J],中華實用中西醫雜志,2004,17(15):2285.

[4]HaseKJ,XiongQB,BasnetP,etal.Inhibitoryeffectoftetrahydroswertianolinontumornccrosisfactor-α-dcpcndcnthcpaicapoptosisinmicc[J].BiochemicalPharmacology,1999,57(12):1431-1437.

[5]MauroS,CristinaF,ArmaniniD,etal.Glycyrrhctinicacid-induccdpcrmcabilitytransitioninratlivermitochondria[J].BiochemicalPharmacology,2003,66(12):2375-2379.

[6]TuckerGR.Adrenocorticotropichormoneintheaetiologyandregressionofneuroblastoma[J].MedicalHypotheses,2002,59(2):117-128.

[7]李翠芹.甘草有效成分甘草酸和甘草酸及其衍生物的藥理作用研究進展[J].中華醫學研究與實踐,2004,2(3):48-51.

[8]LinJC.McchanismofactionofglycyrrhizicacidininhibitionofEpstcin-BarrvirusreplicationinVitro[J].AntiviralResearch,2003,59(1):41-47.

[9]ChanHT,ChanCandHoJW.InhibitionofglycyrrhizicacidonaflatoxinB1-inducedcytotoxicityinhepatomacells[J].Toxicology,2003,188(2-3):211-217.

[10]LinG,NnaneIPandChengTY.Theeffectsofpretreatmentwithglycyrrhizinandglycyrrhetinicacidontheretrorsine-inducedhepatotoxicityinrats[J].Toxicon,1999,37(9):1259-1270.

[11]RomcroMR,ThomasE,ScrranoM,A,etal.Effcctofartemisinin/artcsunatcasinhibitorsofhepatitisBvirusproductioninan“invitro”replicativesystem[J].AntiviralResearch,2005,68(2):75-83.

[12]ChengJM,LinHJ,HsuYH,etal.AquantitativebioassayforHIV-1geneexpressionbasedonUVactivation:effectofglycyrrhizicacid[J].AntiviralResearch,2004,62(1):27-36.

[13]史桂蘭,胡志浩.甘草.酸藥酸藥理作用及臨床研究進展[J].天津藥學,2001,13(1):10-12.

[14]RobcrtAJ,GuinnJS,HarpcrML,etal.Liquoriccconsumptionandsalivarytestosteroneconcentrations.TheLancet,2001,358(9293):1613-161.

[15]ArmaniniD,MattarclloMJ,FiorcC,etal.Licoriccrcduccsscrumtcstostcroncinhealthywomen[J].Steroids,2004,69(11-12):763-766.

[16]DuaxWLandDebashisG.Structureandfunctionofsteroiddehydrogenasesinvolvedinhypertension,fertilyty,andcacer[J].Steroids,1997,62(1):95-100.

[17]RaphaelTJandKuttanG.Effectofnaturallyoccurringtriterpenoidsglycyrrhizicacid,ursolicacid,oleanoliicacidandnomilinontheimmunesystem[J].Phytomedicine,2003,10(6-7):483-489.

[18]StattiGA,TundisR,SacchettiG,etal.VariabilityinthecontentofactiveconstitucntsandbiologicalactivetyofGlycyrrhizaglabra[J].inpress.

[19]仰禮真,姚望,祁小燕,等.甘草次酸對豚鼠心室肌單個細胞L型鈣通道的影響[J].中國新藥與床藥理,2002,13(3):161-163.

[20]PolyakovNE,LeshinaTV,SalakhutdinovNF,etal.Antioxidandandredoxpropertiesofsupramolescularcomplexesofcarotenoidswithβglycyrrhizicacd[J].inPress.

[21]FrocmmingGRandO`BricnNM.U937CellsAsAModelToStudyTheEeeectofPhytochemicalsonSuperoxideAnionProduction[J].NutritionResearch,1977,17(7):1091-1103.

[22]NweKHH,HamidA,MoratPB,etal.Differentialregulationoftheoxidative11β-hydroxystcroiddchydrogcnascactivetyintcstisandliver[J].Steroids,2000,65(1):40-45.