生物信息學產生的背景范文

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關鍵詞：生物信息學；生物技術；教學改革

中圖分類號：G642.0 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2014）36-0197-03

一、生物信息學課程的教學背景

生物信息學（Bioinformafics）是一門集數學、計算機科學以及生物學等多學科交叉而形成的新興熱點學科，實質就是利用信息科學與技術解決生物學問題。它的內涵目前包含了分子生物大數據的獲取、加工、存儲、分配、分析、解釋等在內的所有方面。依據分子生物大數據的類型不同，生物信息學的數據對象分布在基因組、轉錄組、蛋白質組等不同水平層次的數據以及跨層次的轉錄調控、轉錄后調控和表觀遺傳修飾等縱向連接。依據學科任務的不同，生物信息學一方面要組織好生物大數據的儲存和獲取，一方面要開發優良的算法和工具軟件對生物大數據教學分析，同時還要利用這些生物大數據和工具來產生新的生物學認識，為下游的濕實驗生物學家提供理論依據和指導。近年來，隨著高通量生物大數據檢測技術，如基因芯片技術、高通量測序技術等的發展，生物信息學已經在生物、醫學、藥物開發、環境保護以及農業應用等眾多領域普及推廣了起來。大量的生物數據急迫地需要處理，相應地產生了對生物信息專門人才的廣泛需求。

因此，《生物信息學》課程也快速地在各院校大學生教學中開展了起來，甚至在局部高校產生了生物信息學本科專業。然而在實際的教學中也伴隨著種種問題，影響了該課程的教學效果。本文現就近年來在生物背景的學生中所開展的生物信息學的教學實踐淺談一點體會，對其存在的問題和對策作一論述。

二、生物信息學課程教學改革

（一）教學內容特點

生物信息學屬于多學科交叉學科，需要在分子生物學、遺傳學、高等數學以及計算機編程等的課程基礎上進行講授。不同學科基礎以及不同來源的生物數據反映在教學內容上，生物信息學的一個特點就是信息量大。它囊括了概率統計、計算機語言、人工智能和機器學習、生物數據庫介紹、序列比對、分子進化分析、基因組序列分析、基因注釋與功能分類、基因表達譜分析、蛋白質表達與結構分析、生物分子網絡以及計算表觀遺傳學等眾多的內容模塊。

從歷史發展角度看，這些內容以基因組測序為主體，生物信息學的發展可以劃分為3個階段：前基因組時代、基因組時代以及后基因組時代（又稱為功能基因組時代）。以人類基因組計劃的完成為時間節點標記，目前的生物信息學已經進入到了功能基因組學時代。因此，體現在當前的生物信息學教學內容上的另外一個特點就是“新”。

（二）教材的選擇

生物信息學教學內容的以上特征要求在教材的選擇上更需要全面衡量考慮。由于對生物信息學知識的大量需求，目前教材市場上的相關書籍也琳瑯滿目，選擇余地較大。我們推薦的教材是科學出版社2010年第二版的Instant Notes Bioinformatics，由T. Charlie Hodgman等人編寫[1]。這本書的教學內容以基因組的生物信息學分析為主體，兼顧概率統計、機器學習、代謝組學等數理基礎知識和后續功能基因組分析。其中尤以序列比對、打分矩陣、系統發育樹的構建分析為核心內容。這種課程設置把龐大的生物信息學體系縮小集中在了序列分析部分，這樣既便于學生系統充分地掌握生物信息學知識，又兼顧了學科的發展基礎和趨勢。

另外，本教材為英文教材，這適應了生物信息學快速發展的要求，讓學生近距離地體驗到學科前沿氣息。為了擴大學生的知識渠道來源，我在教學中推薦了幾種不同類型的參考書籍。其中，David W. Mount編寫的《Bioinformatics Sequence and Genome Analysis》和本校陶士珩教授主編的《生物信息學》，在教學內容以及體系上均和本教材較為相近[2，3]。喬納森.佩夫斯納著，孫之榮主譯的《生物信息學與功能基因組學》則更側重功能基因組學的內容[4]。李霞主編的《生物信息學》在內容全面、豐富的同時，也較為側重功能基因組學的內容，同時還強調在醫藥衛生領域的應用和研究熱點[5]。

該書使用了彩印版，同時伴有光盤、習題集以及參考答案，目前在教材市場上較為受歡迎。最后，考慮到生物學背景的學生在計算機實際動手能力方面相對較為弱勢，我在教學中還特別推薦了幾本結合生物信息學與編程語言的書籍供同學們課后學習。這些教材包括：A.基于Perl語言的《Beginning Perl for Bioinformatics》、《Mastering Perl for Bioinformatics》；B.基于R語言的《R Programming for Bioinformatics》；C.基于Python語言的《Bioinformatics Programming Using Python》[6-9]。

（三）學時和考核方式的設定

生物信息學課程盡管面臨學科發展的迫切需要，教學內容廣泛而眾多，但由于大學本科生的學時學分限制，目前我們的相關教學僅包括32學時的理論學時以及兩周的生物信息學實習。為了彌補學時不足的限制，我們更突出強調了實際表現的考核方式。考核成績中的平時成績由30%上升到40%，包括平時表現、隨堂測驗以及課后作業等。

（四）存在的主要問題與解決辦法

1.激發興趣。由于所教授的學生為生物學背景，不少學生均對數學、計算機等數理課程較為恐懼，缺乏學習興趣和韌性。這是本課程講授過程中所面臨的第一大問題。為此，我嘗試了多種教學辦法進行解決，取得了一定的效果。

（1）去除學生的恐懼心理。從心理學上講，恐懼的形成源于過去失敗經歷的陰影以及對于未知事物的不確定性。因此，我在教學中注意突出生物學在生物信息學中的重要地位，以生物信息學領域的成功科學家為例，破除以往失敗經歷的陰影。同時，適當地濃縮教學內容，降低學生對未知事物不確定性的恐懼。

（2）激發學習生物信息學的熱情。通過教學的互動，讓學生在互動中消除對生物信息學的陌生感，熟悉生物信息學，激起學習的欲望。

（3）在學習中感受生物信息學發展的脈搏。通過介紹生物信息學的發展史，對比歷史上類似的科學發展歷程，讓學生深刻地領悟到當前的生物信息學在學科史中的定位。

（4）在實踐中感受生物信息學的魅力。比如，在進行系統發育樹構建的講授中，同學們可以看到由于數學算法的使用，原本枯燥無味的序列數據居然能夠反映物種和基因的進化歷程。通過教學中的改革實踐，同學們的學習興趣有了較大的提升。

2.夯實基礎。生物學背景的學生另外一個特點是數理基礎和計算機語言編程能力相對較為薄弱。在教學過程中，我首先注意引導學生揚長避短，充分發揮學生在生物學理解能力上的優勢，避免進入基礎性的數學算法糾纏中。同時，讓學生認識到，作為一個交叉性的學科，生物信息學的上下游學科鏈較長，同學們可以根據自身條件選擇進入不同的環節。比如，擅長基礎性的算法工具軟件開發的同學可以進入上游的理論環節，擅長生物學理解的同學可以使用這些工具進入下游的生物信息應用領域。第三，在課程設置上，著重加強生物信息學方向的數理基礎課程，比如生物統計、Linux以及Perl語言等，改善生物技術專業的學生在生物信息學方向的薄弱環節。最后，向同學們強調，注意在學習的過程中提高學習能力才是根本。讓同學們意識到，基礎不是問題，只要提高了學習能力，持之以恒地去實踐，均能學好本門課程。

3.緊跟前沿。生物信息學是一門前沿性很強的學科。為了既能提高學生的知識水平，又提高學生的學習能力，這就要求在教學中既要恰當地剪裁知識結構和體系，又要有提供充分的學習鍛煉空間。為此，我們將課程設置為雙語課程，這樣做的好處是既不耽誤知識的學習，又能適當地提高學生的適應能力，為學生在將來英文環境較普遍的生物信息學領域中的學習研究應用打下扎實基礎。同時，為了更適應將來學生對生物信息的使用環境，同時也為了降低難度，我們的雙語課程更側重閱讀、理解能力的提高，以避免簡化為英語學習課，和普通的英文課程內容的重疊。另外，前沿性很強的生物信息學處處蘊藏著創新的機會，在教學過程中，我注意鼓勵學生的創新意識。比如，學生在上課過程中的一些小想法，我鼓勵其大膽投入，形成研究性論文。

4.注重實踐性。生物信息學在教學中既要注重對學生思維方式的轉變的教育，形成用生物信息學去看待生物大數據的思想，而不僅僅是解決某個具體生物學問題的“小工具”，又要求學生在課程學習中具備一定的實踐能力。由于長久以來的教育體制和學習習慣的制約，同學們的學習重點仍然集中在知識的記憶、考試的應付上面，缺乏對實際動手能力的正確認識。這給生物信息學這門課程的教學，特別是實踐教學帶來了較大的壓力。為此，我在教學中著重采用身邊的典型案例教學法進行教學。比如，以往屆學生由于其突出的實踐能力最后促成了他畢業就業的成功為例，說明動手能力的重要性。貫穿在課程教學中，我對學生實驗課程的理念是鼓勵其獨立自主地完成實驗，盡量少干涉，允許其在實踐中犯錯誤，在犯錯中學習提高。經過思想觀念的轉變、實踐中的反復雕琢提高，學生們的實踐動手能力都得到了較好的提升。

三、結語

生物信息學是一門快速發展的新型熱門學科，其發展與生命科學發展是相輔相成的。本文針對《生物信息學》的教學進行了一些探討，特別是針對生物背景學生的教學進行了深入集中的研究。

本文認為，只有激發學生的學習興趣，夯實基礎，注重實踐動手能力，緊跟學科發展前沿趨勢，這樣才能切實做好生物信息學的課程教學工作，提高該課程的教學質量，以此滿足我國目前該領域對人才的教育需要，培養出具有一定的實踐操作能力和很強的創新能力的大學生。

參考文獻：

[1]T.Chalie Hodgman AF，David R. Westhead.生物信息學導讀版[M].北京：科學出版社，2010.

[2]Mount DW （2002） Bioinformatics Sequence and Genome Analysis：科學出版社.

[3]陶士珩.生物信息學[M].北京：科學出版社，2007.

[4]喬納森.佩夫斯納.生物信息學與功能基因組學[M].孫之榮，主譯.北京：化學工業出版社，2009.

[5]李霞.生物信息學[M].北京：人民衛生出版社，2010.

[6]Tisdall J （2001） Beginning Perl for Bioinformatics：O'Reilly.

[7]Tisdall J （2003） Mastering Perl for Bioinformatics：O'Reilly.

[8]Gentleman R （2008） R Programming for Bioinformatics：Chapman & Hall/CRC.

[9]Model ML （2009） Bioinformatics Programming Using Python：O'Reilly.

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2009年，衛生部立項“十二五”八年制規劃教材《生物信息學》的編寫工作，并將生物信息學列為八年制醫學生的必修課。這是中國現代醫學教育的一件大事，一方面體現國家對高等醫學人才全面發展、提高理工科理論水平的重視程度；另一方面也表明生物信息學理論已經深入到生物醫學科研和實際應用層面，理論生物醫學研究已經被國內院校所接受，成為生物醫學學科群的重要組成部分[1]。

生物信息學是一門新興的交叉學科，有非常明顯的理工科特性，即在有良好的生物醫學背景下，注重數學思維和計算機操作能力，這對于我們目前以醫學專業學習為主的高等醫學教育產生一定的挑戰。如何在有限的學時基礎上，完成生物信息學教學任務的同時，讓學生初步掌握科研、臨床中應用生物信息學的能力，形成理工科處理醫學問題的思維，是目前在八年制學生中開展生物信息學教學迫切需要研討的問題。筆者作為主講教師于哈爾濱醫科大學完成了兩輪八年制生物信息學教學任務，通過教學過程、課后調研及考試分析，總結了八年制學生對學習生物信息學的一些認識和學習期間遇到的問題，在這里共同探討，以便于推進醫學院校生物信息學的教學工作，培養更高理論和實踐層次的醫學人才。

一、授課對象

課程面向臨床醫學八年制學生93人、基礎醫學八年制（基地班）學生60人，學生入學錄取分數高于生源地重本線50分以上。開課時兩個專業的學生均處于大學三年級，已經學完高數、計算機基礎等理工基礎課，分子生物、細胞生物等生物學基礎課，以及組胚、生理等醫學基礎課，開課學期同時學習遺傳、免疫、病理和藥理學課程；部分學生參加PBL教學，已經完成呼吸、消化、循環系統的知識學習。

二、教材和課程內容選擇

面向兩個軌道分別開展《醫學信息分析方法》（36學時）和《生物信息學概論》（56學時）兩門課程。兩個軌道均以人民衛生出版社規劃教材《生物信息學》2010年第一版為主講教材[2]，結合臨床醫學和基礎醫學的學科特點，采取教師自主選擇內容的方式講授。

在臨床專業中以疾病理論和分析方法為中心，專題式講解疾病分析相關資源、研究策略和常用軟件工具。36學時的《醫學信息分析方法》講授疾病數據資源和系統理論、遺傳多態與疾病定位、轉錄調控信息學與復雜疾病分析、miRNA表達與疾病分類、疾病狀態表觀遺傳改變，及測序技術與疾病研究進展等6個專題。每個專題包括4學時理論課程和2學時上機實踐。理論課程強調分子生物學基礎、實驗設計思想和分析理念，實踐課程以疾病為中心，由教師指引，學生自主完成一個小規模的實驗設計、數據下載到結果分析的全程化信息學實踐。

在基礎專業中強調生物醫學研究數據資源、計算生物醫學方法和實驗設計手段，系統講解生物信息學在生物醫學研究中的理論和實踐技術。講授內容涉及序列數據資源與分析方法、分子進化、基因表達與調控、蛋白質組學信息學、網絡系統生物學、遺傳和表觀遺傳計算分析、疾病的計算系統生物學等較全面的生物信息學方法和理論，要求學生能夠在生物醫學研究中貫穿理工科分析思維，不僅能熟練運用相應的網絡資源和軟件工具，還能對生物信息學方法理論有一定了解，熟悉不同方法的擴展性應用。理論和實踐課基本按照2比1分配，實踐課程根據內容需要選取生物學或醫學問題進行全程模擬實驗。

三、考試形式和分析

現階段，兩個八年制專業的生物信息學教學以必修考查課形式進行，采取開卷考試、實驗報告和標書設計三種考核方式，以便于了解學生對本門課程的學習和對生物信息學研究思想的領悟情況。

開卷考試試題均為主觀題，其中理論基礎題考查概念、重要的研究思路和經典的研究方法；案例分析題要求學生能夠在學過的或書本上的知識基礎上，聯系生物醫學知識進行案例分析，選取相應的方法解決特定的問題；思維拓展題給定學生主題詞，由學生進行以生物信息學方法為工具的課題流程設計?？荚嚱Y果表明學生能夠通過學習了解基本的生物信息學方法，并具備初步運用新方法解決實際問題的能力，但考試也反映出，大學三年級學生還具有一定的科研思維局限性，不能夠完全把握課題設計過程的創新性和可靠性原則。

實踐能力考查主要通過實驗報告進行，實驗報告要寫明研究問題名稱、實驗數據、處理方法、處理結果和結果分析討論。通過實驗報告的提交，學生基本能夠就相應的問題自主選擇數據、進行一般性軟件分析，并能夠對實驗結果進行知識面內的討論和思考，得出符合問題要求的結論。

標書設計作為課后實踐，要求學生就自己感興趣的研究方向進行課題設計。設計內容可以為生物信息學方法研究，也可以以生物信息學為工具進行生物醫學問題的探討和分析。大多數學生能夠通過文獻查閱、原先具備的生物醫學知識總結，發現有意義的生物醫學問題，設計內容具有現實意義和一定創新性的，部分課題還有較好的可行性。很多標書設計也暴露出在三年級開展生物信息學時，學生的臨床醫學知識還比較欠缺，有時候不能很好的發現具有醫學意義或應用價值的課題，也比較難于理解生物信息學在實際應用中的價值。

四、學生反饋和教學心得

通過課堂互動、課程臨近結束時進行的問卷調查，筆者進一步了解了學生在生物信息學學習過程中的一些困惑，及一些意見和建議。主要問題如下：

1、課程理論性強，計算強度大

學生們普遍反映生物信息學與他們學習的其他課程不一樣，生物醫學課程偏向于文科性質，主要靠記憶，而生物信息學理科特性很強，需要深入理解分析。另外學生的數理知識有限，感到有些算法比較難，根本聽不懂。

2、課程內容多，課時少

許多學生通過學習對生物信息學產生了濃厚的興趣，真切感受到生物信息學對于他們未來的學習、科研和臨床工作將有很大幫助，但是課時太少，不能夠在現有課時下理解全部理論。

3、實踐課時少，計算機能力薄弱

絕大多數學生都認為生物信息學需要通過理論結合實踐的方法來學習才能更好的掌握?，F有的實踐課程只能完成基本的教學任務，對于眾多的研究工具和研究方法只有感性認識。另外大家在實踐中也感覺到自身的計算機知識很有限，在高通量數據處理面前力不從心，影響對問題的分析能力。

4、課程開課偏早，背景知識不全

很多學生反映三年級時，八年制學生還沒有進行統計學、臨床各學科的培養，知識背景不足，很難理解生物信息學中重要的算法公式，也很難對醫學問題進行更為深入的思考。

學生們的反饋基本上反映出他們在學習生物信息學時所遇到的困難。筆者所在教研室教師（包括多名規劃教材的參編者）共同進行了深入探討，認為應當根據學生意愿向學校申請①增加理論課課時，分別由24和36增加為28和44學時；②增加實踐課課時，分別由12和20增加20和28學時；③適當降低理論難度，減少不必要的數學理論推導，提請學校為八年制學生增設概率統計和計算機編程課程。

生物信息學的理工科特性決定了生物信息學課程在醫學教育中開展的難度。雖然醫學院校學生課業重、訓練強度大，但是現代生物醫學發展趨勢告訴我們，生物信息學必然在未來的生物醫學研究中處于關鍵地位[3]。不斷改進教學手段、加強教學過程的趣味性，更為全面的貫徹以疾病和問題為中心的教學理念，培養理工醫結合的現代化醫學人才是生物信息教學工作者共同的努力方向，這些理念在不久的將來也會隨著教學實踐的不斷深入而在新版《生物信息學》出版時得到進一步體現。

參考文獻

[1] Wei Liping and Yu Jun; Bioinformatics in China: A Personal Perspective [J]; Plos Computational Biology， 2008， 4(4): e1000020.

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關鍵詞：生物信息學 教學模式 創新

中圖分類號：G420 文獻標識碼：A 文章編號：1009-5349（2017）08-0009-02

近些年，隨著人類基因組測序完成，有關核酸、蛋白質等的分子生物學數據迅速增長。同時，計算機技術的發展也為生物數據的處理提供了有力支持[1]，促進了生物信息學的產生及發展。許多高校相繼開設了生物信息學課程。生物信息學課程對培養創新型人才具有重要意義。[2]生物信息學是多領域融合的學科，對理論知識及實踐的要求較高，因此如何提高生物信息學的教學質量及完善教學模式尤為重要。本文根據生物信息學的特點及目前發展現狀，提出“教學-科研-創業”一體化的教學模式。并在實施過程中不斷優化，為完善生物信息學的教學模式提供依據。

一、生物信息學課程的概述

生物信息學作為近些年新發展的學科。具有以下特征：第一，多學科融合。它將數學、計算機科學與生物學有機地結合在一起。[3]第二，數據的復雜性。目前國際上著名的數據庫有GenBank、DDBJ和PIR等。[4]這些資源具有開放性，大部分數據庫可免費下載。第三，學科知識的前沿性，生物信息學的發展和更新較其他學科更為迅速。[5]教師在教學過程中要不斷地吸取新的知識以補充教材中的不足。[6]生物信息學的價值不僅體現在科學研究領域，同時對經濟的發展也有影響。[6]所以，各高校設置生物信息學課程是必要的。

二、生物信息學教學現狀

無論國外或國內對生物信息學的發展都是高度重視的。筆者在針對生物信息學本科教學過程進行調查中發現，生物信息學教學過程存在以下不足：

（一）專業型人才稀少

生物信息學所涉及的領域較廣，它將數學、計算機科學和生物學相結合。[7]這一特點，要求從事生物信息學教學的教師自身知識背景要深厚，同時兼備生物學及信息技術的專業知識。由于各專業之間的交叉聯系較少，導致相關生物信息學的專業人才稀少。這對于生物信息學教學是不利的。

（二）教學理念陳舊

生物信息學是將信息技術和生物課程有機結合。目前，在國內，生物信息學教學思想還比較落后，大部分還處于對構建完善的教學模式初步探索階段。[8]由于不能將信息技術的優勢極大地發揮，以至于生物信息學教學過程中存在一定的弊端。在教學設計中還沿用傳統的教授法，使得學生對于學習生物信息學的興趣減少，同時，忽略信息技術的應用對于培養和拓展學生思維方式的作用。

（三）實踐教學存在不足

實踐教學是生物信息學教學過程中必要的部分。生物信息學實踐環節方面較為薄弱。一方面，課時安排不合理。大部分時間分配于理論課，而實踐課的時間相對較少。另一方面，在硬件設施上，也不能滿足實際需求。在很多高校中并沒有獨立的計算機機房以保障學生能夠進行具體的操作。并且，在國內，雖然生物信息學的研究發展迅速，但所涉及的資源并不能共享，交流較少。

（三）“教-學-研”模式的構建

針對生物信息學課程自身特點及在教學過程中發現的問題，提出“教學-科研-創業”一體化教學模式。

1.教學理念的改革

從上述的分析中，針對教學理念落后問題，需要從生物信息學的教學要求與特點出發，改變常規的教學模式，采用“自主式、探究式”學習的思想，通過小組合作的學習方式，讓學生主動學習。[9]根據生物信息學的課程內容可將其分為幾個模塊。例如：數據庫介紹及應用、常用統計學方法、基因組學、蛋白質組學等。學生以小組為單位，對每一個模塊進行探討研究。學生可以通過上網查找資料，與老師進行交流及在課堂上展示成果并且小組間進行探討等方式對該模塊所涉及的相關知識進行學習。這樣使得學生能夠按照自己的要求擴展和交流生物信息學知識，豐富生物信息學的學習途徑，并且師生之間建立平等和諧的關系。

2.理論聯系實踐，鍛煉學生科研能力

教學是科研的前提條件，科研使教學內容多樣化。[10]因此，在教學過程中，根據課程的特色，可將教學與科研彼此聯系起來。首先，組建跨學科的教師團隊。生物信息學是多學科交叉的課程，該領域的專業型人才稀少。解決這一問題是保障學生在科研過程中隨時了解相關知識的關鍵。我們可以在教學過程中組建跨學科的教學團隊。教師間可彼此溝通交流，針對學生們在科研過程中遇到的問題，能夠提供專業性的建議，為科研提供強有力的理論基礎。其次，教師積極鼓勵學生參加科研項目。教師可根據教學內容與當下生物信息學領域中的研究熱點方向，提出研究問題，使學生積極參加其中。在科研過程中，培養學生獨立思考及動手操作能力，同時，增強團隊合作意識。對生物信息學有進一步了解。最后，為了創造一個良好的科研條件，學校應提供一些硬件設施。例如：多媒體網絡教室、與生物信息學相關的軟件等。將教學與科研聯系在一起，可有效地提高生物信息學教學質量。

3.教學與創業相結合，培養學生創新精神及創業能力

創業教育是一種實踐，以學生為主體，將“教、學、做”三者合一。[11]所以在“教學-科研-創業”一體化教學模式中，創業與教學、科研相互聯系，科研成果具體化，提高學生的創新創業能力。以吉林師范大學為例。教師在授n過程中，與學生一起對表觀遺傳學藥物進行分析，并以此為研究課題，參加“第二屆吉林省‘互聯網+’大學生創新創業大賽”。項目中擬建一家有限責任公司，它將通過差異化的運營模式，以互聯網為媒介，運用現代生物科技和計算機技術實現對表觀遺傳學藥物信息的整合及數據的分析，并對藥物靶點進行更深層次的挖掘。為特定的顧客提供個性化的服務，并以此獲取利潤。實例表明，在項目進行過程中，培養了學生科學嚴謹的思維方式及團結協作的精神。創業與教學、科研的有效結合，極大地調動了學生學習的積極性，并充分發揮了理論知識與實踐結合的優勢。

四、結語

總之，生物信息學教學應適當地將理論與實踐結合。通過“教-研-創”一體化教學模式的嘗試，不僅激發了學生學習的積極性，同時鍛煉學生發現問題并且能夠及時解決問題的能力。因此，該模式在生物信息W教學過程中具有一定的可操作性。隨著生物信息學的發展，該模式將進一步完善，以期培養出綜合型、創新型人才。

參考文獻：

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[2]倪青山，金曉琳，胡福泉.生物信息學教學中學生創新能力培養探討[J].基礎醫學教育，2012，14（11）：816-818.

[3]趙屹，谷瑞升，杜生明.生物信息學研究現狀及發展趨勢[J].醫學信息學雜志，2012（5）：2-6.

[4]何懿菡，孫坤.生物信息學研究進展[J].青海師范大學學報，2011，27（3）：69-72.

[5]虢毅，胡德華，鄧昊.生物信息學課程“開放式、研究性”教學模式的探討[J].生物信息學，2009，7（3）：227-228.

[6]戴凌燕，姜述君，高亞梅.《生物信息學》課程教學方法探索與實踐[J].生物信息學，2009，7（4）：311-313.

[7]錢葉雄，朱國萍，聶劉旺.生物信息學課程“教、學、研”一體化創新教學模式探討[J].安徽農業科學，2013，41（6）：2812-2813.

[8]劉宏生，鄭方亮，艾海新.強化生物信息學實踐教學的探索與成果[J].生物信息學，2010，8（4）：368-370.

[9]高亞梅，韓毅強.《生物信息學》本科教學初探[J].生物信息學，2007，5（1）：46-48.

[10]莊智象，戚亞軍.教學與科研互動關系的價值重構及其對外語教師專業自主發展的啟示[J].外語教學理論與實踐，2015（3）：31-35.

[11]熊華軍，岳芩.斯坦福大學創業教育的內涵及啟示[J].比較教育研究，2011（11）：67-71.

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一、正在出現的技術

Klingler(Lncyte pharmaceuticals，PaloAlto，CA，USA)強調基因組學正推動制藥業進入信息時代。隨著不斷增加的序列、表達和作圖數據的產生，描述和開發這些數據的信息工具變得對實現基因組研究的任務至關重要。他談到了Incyte pharmaceuticals對大規?；蚪M數據和生物信息學的貢獻。

Lipshutz(Affymetrix，Santa clara，CA，USA)描述了一種利用DNA探針陣列進行基因組研究的方法，其原理是通過更有效有作圖、表達檢測和多態性篩選方法，可以實現對人類基因組的測序。光介導的化學合成法被應用于制造小型化的高密度寡核苷酸探針的陣列，這種通過軟件包件設計的寡核苷酸探針陣列可用于多態性篩查、基因分型和表達檢測。然后這些陣列就可以直接用于并行DNA雜交分析，以獲得序列、表達和基因分型信息。Milosavljevic(CuraGen， Branford， CT， USA)介紹了一種新的基于專用定量表達分析方法的基因表達檢測系統，以及一種發現基因的系統GeneScape。為了有效地抽樣表達，特意制作片段模式以了解特定基因的子序列的發生和冗余程度。他在酵母差異基因表達的大規模研究中對該技術的性能進行了驗證，并論述了技術在基因的表達、生物學功能以及疾病的基礎研究中的應用。

二、基因的功能分析

Overton(University of Pennsylvania School of Medicine，Philadelphia，PA，USA)論述了人類基因組計劃的下一階段的任務——基因組水平的基因功能分析。這一階段產生的數據的分析、管理和可視性將毫無疑問地比第一階段更為復雜。他介紹了一種用于脊椎動物造血系統紅系發生的功能分析的原型系統E-poDB，它包括了用于集成數據資源的Kleisli系統和建立internet或intranet上視覺化工具的bioWidget圖形用戶界面。EpoDB有可能指導實驗人員發現不可能用傳統實驗方法得到的紅系發育的新的藥物靶，制藥業所感興趣的是全新的藥物靶，EpoDB提供了這樣一個機會，這可能是它最令人激動的地方。

Sali(Rockefeller university，New York，NY，USA)討論了同源蛋白質結構模建。比較蛋白質模建（comparative protein modeling）也稱為同源模建（homology modeling），即利用實驗確定的蛋白質結構為模式（模型）來預測另一種具有相似氨基酸序列的蛋白質（靶）的構象。此方法現在已經具有了足夠的精確性，并且被認為效果良好，因為蛋白質序列的一個微小變化通常僅僅導致其三維結構的細微改變。

Babbitt(University of California，San Francisco，CA，USA)討論了通過數據庫搜索來識別遠緣蛋白質的方法。對蛋白質超家族的結構和功能的相互依賴性的理解，要求了解自然所塑造的一個特定結構模板的隱含限制。蛋白質結構之間的最有趣的關系經常在分歧的序列中得以表現，因而區分得分低（low-scoring）但生物學關系顯著的序列與得分高而生物學關系較不顯著的序列 是重要的。Babbit證明了通過使用BLAST檢索，可以在數據庫搜索所得的低得分區識別遠緣關系（distant relationship）。Levitt(Stanford univeersity，Palo Alto，CA，USA)討論了蛋白質結構預測和一種僅從序列數據對功能自動模建的方法?；蚬δ苋Q于基因編碼的蛋白質的三級結構，但數據庫中蛋白質序列的數目每18個月翻一番。為了確定這些序列的功能，結構必須確定。同源模建和從頭折疊（ab initio folding）方法是兩種現有的互為補充的蛋白質結構預測方法；同源模建是通過片段匹配（segment matching）來完成的，計算機程棄SegMod就是基于同源模建方法的。

三、新的數據工具

Letovsky(Johns hopkins University，Baltimore，MD，USA)介紹了GDB數據庫，它由每條人類染色體的許多不同圖譜組成，包括細胞遺傳學、遺傳學、放射雜交和序列標簽位點（STS）的內容，以及由不同研究者用同種方法得到的圖譜。就位置查詢而言，如果不論其類型（type）和來源（source），或者是否它們正好包含用以批定感興趣的區域的標志（markers），能夠搜索所有圖譜是有用的。為此目的，該數據庫使用了一種公用坐標系統（common coordinate system）來排列這些圖譜。數據庫還提供了一張高分辨率的和與其他圖譜共享許多標志的圖譜作為標準。共享標志的標之間的對應性容許同等于所有其它圖譜的標準圖譜的分配。

Markowitz(Lawrence berkeley Laboratory，Berkeley，CA，USA)討論了分布式數據庫與局部管理的關系，以及用基于工具的方法開發分子生物學數據庫（MDBs）的問題。許多方案當前正在促進搜索多種不同來源MDBs的數據，包括建立數據倉庫；這要求對各種MDBs的組合有一種全局觀，并從成員MDBs中裝填數據入中心數據庫。這些方案的主要問題是開發整體視圖（global views），構建巨大的數據倉庫并使集成的數據庫與不斷發展中的成員MDBs同步化的復雜性。Markowitz還討論了對象協議模型（object protocol model，OPM），并介紹了支持以下用途的工具：建立用于文本文件或者關系MDBs的OPM視圖；將MDBs作成一個數據庫目錄，提供MDB名稱、定位、主題、獲取信息和MDB間鏈接等信息；說明、處理和解釋多數據庫查詢。Karp(SRI international，Menlo Park，CA，USA)解釋了Ocelot，一種能滿足管理生物學信息需求的面向對象知識陳述系統（一種面向對象系統的人工智能版）。Ocelot支持略圖展開（schema evolution）并采用一種新的最優化并行控制機制（同時進行多項訪問數據的過程），其略圖驅動圖形編輯器提供了交互式瀏覽和編輯功能，其注釋系統支持數據庫開發者之間的結構通訊。

Riley(Marine biological Laboratory，Woods Hole，MA，USA)在討論大腸桿菌蛋白質的功能同時，特別提到了GPEC數據庫，它包括了由實驗確定的所有E.coli基因的功能的信息。該數據庫中最大比例的蛋白質是酶，其次則為轉運和調控蛋白。

Candlin(PE applied Biosystems，Foster City，CA，USA)介紹了一種新的存儲直接來自ABⅠPrism dNA測序儀的數據的關系數據庫系統BioLIMS。該系統可以與其它測序儀的數據集成，并可方便地與其它軟件包自動調用，為測序儀與序列數據的集成提供了一種開放的、可擴展的生物信息學平臺。

Glynais(NetGenics，Cleveland，OH，USA)認為生物信息學中最關鍵的問題之一是軟件工具和數據庫缺乏靈活性。但是，軟件技術的發展已得到了其它領域如金融業和制造業的發展經驗的借鑒，可以使來自不同軟件商的運行于各種硬件系統的軟件共同工作。這種系統的國際標準是CORBA，一種由250多個主要軟件和硬件公司共同合作開發的軟件體系。聯合使 用CORBA和Java可以開發各種通過一個公用用戶界面訪問任何種類的數據或軟件工具的網絡應用軟件，也包括生物信息學應用軟件。Overton不同意Glynias的這種想法，他強調說CORBA僅對軟件集成有用，不兼容的數據庫軟件可能是計算生物學所面臨的最困難問題，一些制藥公司和數據庫倉庫最近資助了一項用OCRBA鏈接不同的數據庫的計劃[2，3]。

四、制藥先導的發現

Burgess(Sturctural bioinformatics，San Diego，CA，USA)討論了填補基因組學和藥物設計之間鴻溝的蛋白質結構中的計算問題。在缺乏主要疾病基因或藥物靶的精確描述數據的情況下，藥物設計者們不得不采用大規模表達蛋白質篩選方法；而結構生物信息學則采用一種更為實用有效的計算方法直接從序列數據中確定靶蛋白質的活性位點的精細結構特征，它利用一種集成專家系統從現實的或虛擬的化學文庫中進行迅速的計算篩選，可以達到一個很大的規模。

Elliston(Gene logic，Columbia，MD，USA)討論了治療藥物開發中發現新的分子靶的過程，著重討論了基因發現方法。他認為，隨著日益臨近的人類基因組測序的完成，幾乎全部基因的特征將在序列水平得到揭示。但是，對基因的認識將有賴于更多的信息而不僅僅是序列，需要考慮的第一類信息是轉錄表達水平信息，而Gene logic 公司的GeneExpress就是一個由mRNA表達譜、轉錄因子位點、新基因和表達序列標簽組成的數據庫。

Liebman(Vysis，Downess grove，IL，USA)介紹了Vysis公司開發的計算和實驗方法，這些主法不僅用于管理序列數據，而且被用于以下用途：分析臨床數據庫和自然—突變數據庫；開發新的算法以建立功能同源性（區別于序列同源性）模擬生物學通路以進行風險評估；藥物設計的靶評估；聯系復雜的通路特性以便識別副作用；開發疾病發展的定性模型并解釋臨床后果。

隨著發現的新基因的日益增多，這個問題顯得格外重要：基因的功能是什么？Escobedo(Chiron technologies，Emeryville，CA，USA)提出了這個問題的一種方法：將分泌蛋白質的基因的功能克隆與篩選這些克隆（可能的藥物靶）結合起來。在這種方法中，在微粒體cDNA文庫池中進行體外翻譯避免了勞動密集的克隆、表達和純化步聚，對文庫池中的翻譯產物在細胞水平進行篩選，測試其在細胞增殖和分化中的作用。例如，在用這種方法識別的111個克隆中，56個屬于已知的分泌蛋白質，25個為膜相關蛋白，另外30個功能未知，可能是新的蛋白質。一種相似的方法在轉移到小鼠模型系統中的基因傳導載體中構建分泌蛋白質的cDNA文庫來克隆特定的功能基因。

Ffuchs(Glaxo wellcome ，Research Triangle Park，NC，USA)討論了生物信息學更為廣義的影響：它不僅影響到新藥物靶基的發現，還對改善藥物開發的臨床前期和臨床期的現狀極具重要性。眾所周知，涉汲數以千計病人的臨床試驗（可能是藥物開發最為花錢的部分）的設計不論多么仔細，也不能為正確的藥物選擇正確的病人。而在基因組水平劃分病人群體的方法可以大大改善發現新藥的效率。Fuchs介紹了一種將病人的基因型和表型標志結合起來以改善臨床前期和臨床期藥物開發過程的系統Genetic information System.他強調將遺傳學和生物信息學數據同化學、生物化學、藥理學和醫學數據連接起來的集成信息管理和分析方法是極其重要的。

Green (Human Genome Sciences，Rockville，MD，USA)介紹了他的測序工作中采用的數據管理工具。基于EST的測序方法所面臨的挑戰是，在對幾百個cDNA克復測序之后，產生的數據堆積如山。由于大多數人類基因都是用這種方法發現并在么有數據庫中分類編排的，面臨的識別開放讀框、重疊序列的重疊圖譜、組織特異表達和低豐度mRNA基因的任務是令人生畏的。Human genome Sciences公司開發了一些可用戶化數據庫工具，在同一個數據庫中可包括以下功能：WWW上訪問和檢索數據，序列拼接，臨視潛在藥 物靶基因的研究進展等。這些能夠管理多項任務——從注釋基因序列到成功開發基因產物進入藥物發現的流程——的軟件工具，極其可望從一種基于基因組知識的藥物發現方法中得到新的藥物靶。

Summer-Smith(Base4 bioinformatics，Mississauga，Ontario，Canada)描述了一種相關的策略。藥物發現階段中所要求的軟件工具的任務是多樣化的，要能注釋基因，并闡明它的生理和病理功能及其商業潛質。對這樣多種來源的信息的集成與分析，在派生的、項目取向的數據庫（project-specific database，PSD）中可以很好完成。由于項目貫穿于發現到開發全過程，其間又不斷加入背景的成員，PSD在項目的管理與發展中成為一種關鍵性的資源。

按照Smith(Boston university，Boston，MA，USA)的觀點[2]，我們并不需要更快捷的計算機或更多的計算機科學家，而是需要更的生物學家和生物化學家來解釋序列的功能。這對有些軟件或硬件專家來說是個打擊，但生物學系統的復雜性是令人生畏的，并且對基因功能的認識可能需要生物學方法和計算方法的結合。探索基因的功能很可能要花費生物學家們數十年的時間，本次會議表明沒有任何單一的方法可以得出一個答案；但是，將計算生物學同大規模篩先結合起來識別一種化學靶物（hit）是一種產生化學工具來探索基因功能的方法，這些化學工具接下來就可以用作理解基因功能的“探針”。這種方法在Butt(Gene Transcription Technologies， Philadelphia， PA， USA)的描述中，既是一種檢查基因功能的簡單方法，也是為潛在的藥物靶發現化學先導物的簡單方法，他描述了一種可以在酵母中重建人類基因功能的酵母大規模篩選系統。在此系統中，可以迅捷地在一個化學文庫中發現配基。這種技術的重要特征是它不僅僅是發現一種藥物靶的配基的篩板（screen），相反，由于該系統的高速度，它也是發現先導靶基因的一種篩板。過去，世界上的制藥公司通常在某一時間內僅能對有限數目（約20多個）的藥物靶基因進行工作，鑒于此，我們需要根本不同的方法如基因組學來打開通向“新”生物學的通路。由于機器人和合成化學的進步，藥物發現中最關鍵的問題不再是得到一種先導化合物（lead compound），而是得到導向靶基因。此次會議為從計算和實驗方法中發展出的新生物學邁出很好的一步。

參考文獻

1 Lim HA，Batt tR.TIBTECH，1998;16(3)):104

2 Williams n.Science，1997;277(5328):902

篇5

【關鍵詞】生物電子學；研究生選修課；教學探索

Postgraduate Course of Bioelectronics Opened and Teaching

SU Shao

（School of Materials Science and Engineering， Nanjing University of Posts & Telecommunications， Nanjing Jiangsu 210023， China）

【Abstract】“Bioelectronics” is a newly elective course， which has opened for different postgraduates. Bioelectronic is an emerging and fascinating interdisciplinary， covering many areas of research， has become a research hotspot. This elective course aims to broaden graduate research horizons， learn about the latest frontior research and develop students' innovative spirit and overall quality. In this paper， we discuss the experiences of the research fields of bioelectronics， reference books， teaching object， course content and teaching methods and prospect the future development of the electives course.

【Key words】Bioelectronics； Postgraduate elective course； Teaching explore

0 前沿

生物電子學（Bioelectronics）是以生物學和電子學為代表但又涉及化學、物理、材料及信息技術等許多學科和高新技術相結合的一門新興交叉學科。電子信息科學技術和生物科學（含醫學科學）是十分重要的兩個學科領域，它們對科學技術進步和經濟發展，乃至于對人類的社會生活方式都將產生深刻而重要的影響。生物電子學的發展充分體現了上述兩個學科的相互依賴和和相互促進的關系。生物電子學自20世紀50 年代誕生以來，發展迅速，領域不斷拓寬，地位日益重要，已經展示了廣闊的發展前景[1-2]。子學的研究領域大致可以包括如下7個方面：（1）生物信息檢測；（2）生物醫學信息處理；（3）生物系統建模和仿真；（4）場與生物物質的作用；（5）分子和生物分子電子學；（6）生物信息學；（7）生物醫學儀器。近20年來，隨著各種新原理、新技術和新方法不斷地應用到生物電子學的研究中，生物電子學的發展日新月異，目前越來越的科研工作者聚集生物電子學方面的研究。

1 研究領域

生物電子學作為新興的交叉學科，發展迅猛，涉及多個研究領域。國外的大學很早就開展生物電子學的相關研究。如英國的克蘭菲爾德大學，其生物電子學方面的研究就包括生物信息學、生物傳感器與生物診斷、環境與健康、環境與自然、環境與安全、智能材料和轉化醫學等。我國在1985年，由韋鈺院士創立了分子與生物分子電子學實驗室，通過20年的發展，2002年，東南大學生物電子學國家重點實驗室開始建設。目前，該重點實驗室的發展目標是瞄準生物電子學的國際發展前沿，開展應用基礎研究，側重綜合應用信息科學領域的最新成果，發展生物領域研究的新方法和新技術，并用于探究生命過程的本質，揭示重大疾病的機制，為醫學發展開辟新途徑。該國家重點實驗室以生物信息材料與器件、生物信息獲取和傳感、生物信息系統和應用為主要研究方向，研究內容涉及分子（納米）有序材料及其制備、分子有序結構的組裝與表征、分子/納米器件、生物/納米材料及其應用、植入式電子器件、單分子與單細胞檢測、生物傳感器、微陣列芯片技術、微流體生物芯片、生物信息學、仿生信息處理系統及應用、腦信息系統的建模和應用等。

2 教材選擇

本課程是專業選修課，開設對象是低年級的碩士研究生和博士研究生。相對于本科生，研究生具有良好的自學能力和獨立思考能力，因此，如何選擇實用、全面和專業的參考教材尤其重要。目前，國內還沒有《生物電子學》課程的材，很多醫學專業的高等院校選用的是生物電子醫學方面的教材，并不能很好的滿足普通高校本科生或者研究生的課程需要。因此，在依據本學校和本學院的專業設置（材料物理、材料科學和信息顯示等專業），以及本學院教師的科研方向，選用了以色列著名科學家Itamar Willner為主編，匯集了眾多在生物電子學方面的專家編著的《Bioelectronics》[3]教材，從生物電子學的定義，生物電子學的發展和研究領域等方面，并結合當前熱門生物電子學方面的科研資料和科研文獻，多方位、多角度的向研究生展示生物電子學的研究內容、研究方向、研究前沿和研究熱點。這樣的安排，讓研究生從一開始就接觸科學前沿，開闊了眼界，更好的領悟科學的真諦。

3 授課對象

《生物電子學》是碩士和博士研究生的專業選修課程，目前選修本門課程的學生的專業跨度很大，有材料化學、材料物理和高分子材料與工程等不同專業。我們開設本門課程的宗旨是讓不同學生都了解什么是生物電子學、當前生物電子學發展到怎樣的階段和生物電子學涉及的研究領域。通過對這些方面的學習，結合各自的研究背景，將生物電子學領域的研究內容糅合到各自的科學研究中，實現科學創新，更好更快的進行科學研究。

4 授課形式和課程內容

本門課程為研究生專業選修課，在授課形式和課程內容上有別于本科生的專業必修課。在充分考慮研究生具有良好的自學能力和理解能力的基礎上，我們決定將本門課程的課時設置為32學時，分8次課完成。課題上以授課和討論兩種主要形式進行，設為8個不同的生物電子學版塊，以講座形式進行教學，并同時讓研究生依據各自的研究背景，以每次課所要將的內容為主線，做好課下準備，帶著問題有針對性的進行實時討論。本著“科學性、系統性、實用性”的原則，我們確立了具體的授課內容，主要包括以下內容：概論部分、生物傳感器、生物芯片、活體生物發光和熒光成像技術、微流控芯片體外診斷、臨床即時檢測儀器和DNA納米技術等。在講授這些專題的同時，結合大量的最新科研的前沿和熱點文獻，循序漸進，生動直觀的介紹生物電子學方面的知識，使課堂教學更為生動、豐富。

5 教學方法

為了使研究生能在有限的課時內掌握老師所教授的內容，并能學以致用，就必須要運用靈活多樣的教學方式，如：多媒體教學、互動式教學、理論聯系實際等方法。由于生物電子學涉及多個研究領域，書本上的基礎知識往往較為枯燥、抽象，不能很好的吸引研究生的求知欲望。因此，本門課程主要以多媒體教學為主，輔以互動式教學。在講解科學前沿和熱點時，利用多媒體技術在功能上、空間上及時間上交互的便利性，直觀生動的將各種原理示意圖、實驗結果甚至影像資料展示給研究生，將抽象、枯燥的科研問題直觀、形象又深入淺出的解釋給學生，激發學生的學習興趣。

為了提高研究生的學習主動性，讓研究生參與到整（下轉第24頁）（上接第16頁）個教學環節中，此時教師與學生不再說簡單的傳授與接受的關系，而是雙邊的互動關系。在課堂上除了老師有針對性地向學生提問外，學生也可以隨時向老師發問，通過互動式教學，使學生最大限度地參與教學活動，積極思維，培養了主動探索、勇于創新的意識。

6 結語

目前《生物電子學》這門研究生選修課程還處于不斷探索和改革階段，作為專業教師，責任任重而道遠，今后除了要不斷提高自身的業務素質，不斷實踐、不斷總結，還要依據不斷變化的科研環境和教學環境，及時與學生溝通，把《生物電子學》課程的教學工作開展的更有深度、更有效果、更受研究生喜愛，為研究生開拓眼界、提升創新思維作出貢獻。

【參考文獻】

[1]韋鈺.電子科技導報[N].1998，11，1-4.

篇6

關鍵詞：C3植物；C4植物；PEPC；生物信息學

中圖分類號：Q945．11；Q617文獻標識碼：A文章編號：0439－8114（2011）12－2558-05

Bioinformatic Analysis of PEPC in C3 and C4 Plants

WU Mei1，2，ZHANG Bian－jiang1，YANG Ping1，WANG Rong－fu2，CHEN Quan－zhan1

（1． College of Biochemistry and Enviromental Engineering，Nanjing Xiaozhuang University，Nanjing 211171，China；

2． College of Life Science，Anhui Agriculture University，Hefei 230036，China）

Abstract： To explore the functional differences between C3 and C4 PEPC， PEPC proteins of four different C3 and C4 plants were analyzed by various bioinformatic tools to predict the protein properties， such as amino acids composition， pI， domains， secondary and spatial structure； and the PEPC protein sequences of C3 and C4 plants were aligned． The results showed that the PEPC proteins were unstable and the secondary structures were mainly composed of random coil， indicating some differences between PEPCs of C3 and C4 plants． A highly homologous（99．7％） protein structure data 1JQO chain A was predicted by three－dimensional structure modeling of PEPC by ESyPred3D， thus facilitated the tertiary structure building of target sequence． The tertiary structure model of Zea mays PEPC was further checked by PROCHECK programmer， and showed that 94．2％ of the amino acid residues were located in the most favored regions in Ramachandran plot， indicating that the simulated three－dimensional structure of Zea mays PEPC was reliable．

Key words：C3 plant； C4 plant； PEPC； bioinformatics

與C3植物相比，C4植物具有光合效率高、CO2補償點低、幾乎沒有光呼吸等優點，特別在強光、高溫、干旱等條件下，C4植物具有明顯的生長優勢及較高的水分和營養利用率，生物學產量也較高［1］。C4途徑包含多種酶類如磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶（Phosphoenolpyruvate carboxylase，PEPC）、NADP－蘋果酸脫氫酶（NADP－malate dehydrogenase，NADP－MDH）、NADP－蘋果酸酶（NADP－malic enzyme，NADP－ME）和丙酮酸磷酸二激酶（Pyruvate ortho－phosphate dikinase，PPDK）等，這些酶有效地固定外部及其光呼吸釋放的CO2［2］從而使加氧酶活性受到抑制，降低了氮素的消耗，提高了水分利用率，大大提高了光合生產力［3］。近年來與光合作用途徑相關的關鍵酶的基因已分別從玉米、高粱和莧菜等C4植物中被克隆，并開展了C4基因的遺傳轉化工作［4］。值得注意的是，Ku等［5］首次成功地將玉米C4光合途徑的關鍵酶PEPC基因導入C3作物水稻中，獲得了高表達的轉基因水稻株，有效地提高了PEPC活性。羅素蘭等［6］和張桂芳等［7］分別克隆了C4植物甘蔗和稗草PEPC基因并進行了功能驗證。Chen等［8］又成功地將玉米C4型PEPC基因導入小麥中并實現有效表達，展示了轉光合關鍵酶PEPC基因改造C3作物的應用前景。

Hermans［9］在菊科黃花菊屬（Flaveria）中發現PEPC有C3型、類似C3型、類似C4型、C3－C4中間型、C4型等不同代謝類型，分析它們的PEPC基因，發現同源性極高，C4植物PEPC基因與C3植物PEPC基因有71％的同源性，由于表達量不同而活性高低不同。前人的研究表明玉米的PEPC有C4型、C3型和根型3種類型［10］；高粱的PEPC基因家族有3個成員CP21、CP28、CP46［11］；Flaveria的PEPC基因家族由ppcA、ppcB和ppcC 3個亞家族組成［12］。盡管PEPC也是C3植物中另一主要羧化酶，為三羧酸循環補充草酰乙酸起回補反應的功能，但以C3植物的形態結構，PEPC還不能完成CO2凈固定直接生成碳水化合物，因為三羧酸循環的碳與PEPC結合是一種損失，必須在CO2固定后再進入Calvin循環。而在C4和CAM植物中，PEPC介導β羧化反應，把CO2固定為草酰乙酸，后轉變為四碳酸［13］。在結構上除了N端有調節磷酸化的基團外，來源于不同生物的PEPC其反應機制本質上是相同的［14］。但不同來源的PEPC在不同植物體內有著不同的生化和生理特性，并致使光合作用產生較大的差異。通過對PEPC進行生物信息學的分析，來進行基因的結構和功能的比較，預測產生的結構和功能的差異，以期為將C4關鍵酶轉入C3作物或者通過修飾C3作物的基因來改造C3作物，從而有效提高作物的光合生產力。

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1材料與方法

1．1供試材料

數據資料來源于National Center for Biotechnology Information（NCBI）核酸及蛋白質數據庫中已注冊的核酸序列及對應的氨基酸序列：玉米（Zea mays，AJ536629）；稗草（Echinochloa crus－galli，AY995212）；甘蔗（Saccharum officinarum，AJ293346）；高粱（Sorghum bicolor，XM＿002438476）；擬南芥（Arabidopsis thaliana，AY210895）；水稻（Oryza sativa，AF271995）；棉花（Gossypium hirsutum，EU032328）；大豆（Glycine max，AB008540）。

1．2試驗方法

利用生物信息學數據庫和互聯網上的軟件進行分析，用Protparam［15］分析PEPC基因編碼蛋白的氨基酸序列組成、分子量、等電點等理化性質；在NCBI［16］上對其保守結構域進行分析；用SOPMA［17］預測其二級結構；用PROSITE［18］分析蛋白質功能；以ESyPred3D［19］程序預測三級結構；利用檢測蛋白質質量結構的軟件PROCHECK［20，21］對預測的蛋白質三維結構進行分析。

2結果與分析

2．1PEPC一級結構分析

2．1．1PEPC理化性質分析用Protparam預測PEPC基因編碼的蛋白質的理化性質［15］。這8種植物PEPC的理論推導半衰期為30 h（體外，哺乳動物的網織紅細胞內）；大于20 h（體內，酵母細胞內）；大于10 h（體內，大腸桿菌）。C4植物總的帶負電殘基（Asp＋Glu）和總的帶正電殘基（Arg＋Lys）略低于C3植物，總的親水性平均系數（GRAVY）平均略高于C3植物，為－0．45～－0．30，預測該蛋白質屬于親水性蛋白質。C4植物不穩定參數低于C3植物，但兩者均為不穩定蛋白質。8種植物PEPC蛋白質中含量較多的氨基酸基本相同，為Leu、Glu、Arg、Ala。其中排第三和第四的Arg和Ala的含量略有不同，在C4植物中排第五的為Gly或Val，而C3植物中則為Asp，所有植物都不含有Asx（B）、Glx（Z）、Xaa（X）。C4植物酸堿性氨基酸的比例略小于C3植物。C4植物中非極性氨基酸、極性氨基酸含量略高于C3植物（表1）。

2．1．2PEPC氨基酸序列分析利用DNAMAN［22］進行多序列比對，比較8種植物的氨基酸序列。參數選擇：完全比對；多重比對；空位開放罰分：10；空位延伸罰分：1；延遲趨異序列：30％；蛋白質加權GONNET。蛋白質空位參數試用親水罰分和殘基特異罰分。在C3和C4植物中不同的氨基酸位點共有22處，見圖1中用淺色或深色為背景的位點，其中“…”表示省略的氨基酸。據此將進一步研究這些氨基酸位點，觀察造成的空間結構活性區域有無變化。

2．2PEPC二級結構分析

用SOPMA對PEPC二級結構進行預測，PEPC結構元件以α-螺旋、無規則卷曲為主，延伸鏈和β-折疊散布于整個蛋白質中。沒有發現如310 helix、Pi helix、Beta bridge、Bend region等其他結構（表2）。對于一級結構中C3、C4植物不同處，在進行二級結構預測后，也發現有3處不同（圖1）。在圖1的陰影中，C4植物在E（谷氨酸）與S（絲氨酸）處表現為c（無規則卷曲）與h（α-螺旋）的鏈接、C3植物表現為E與S均為c，而之后的S與D（天冬氨酸）處為c與h的鏈接。C4植物在P（脯氨酸）到V（纈氨酸）之間均為c的鏈接，C3植物R（精氨酸）到V之間有兩個c變成了e（延伸鏈），C4植物在K（賴氨酸）和兩個Q（谷氨酰胺）之間是表現為兩個t（β-折疊）與e的鏈接，而C3植物KQE之間為兩個c和e的鏈接。分析這些二級結構的不同，為以后的三級結構的比對提供了基礎，還有利于進一步去研究是否由于這些位點的不同而造成了PEPC在C3和C4植物中的差異。

2．3PEPC氨基酸序列結構域功能的分析

通過PROSITE分析，8種植物都具有兩個符合PEPC活性的位點［VTI］－x－T－A－H－P－T－［EQ］－

x（2）－R－［KRHAQ］（H是活性殘基位點）；［IVLC］－M－［LIVM］－G－Y－S－D－S－x－K－［DF］－［STAG］－G（K是活性殘基位點）和一個保守序列M－F－H－G－R－G－G－T－V－G－R－G－G－G－P－T－H－L－A－I－L－S－Q－P－P－［DE］－T－I－H－G－S－［LP］－R－V－T－V－Q－G－E－V－I－E－Q－S－F－G－E－E－H－L。說明這幾種植物中都具有PEPC活性，只是活性位點和保守序列的起始位點有所區別（表3），這應該是和它們的氨基酸序列起始位置有關。

2．4PEPC的三級結構預測

將玉米PEPC氨基酸序列上傳到ESyPred3D的建模服務器中進行PEPC結構的三維建模，預測得到一個同源性較高的蛋白質結構數據1JQO chain A，同源性為99．7％，符合同源建模條件，從而構建目標序列的三級結構（圖2）。

利用PROCHECK對模建結果進行檢測，作Ramachandran點圖，統計位于最適合區、附加允許區、一般允許區和不允許區殘基的比率。Ramachandran點圖能夠將蛋白質的主鏈中的phi和psi的二面角角度以圖示的方式顯示。最深色區域是最理想的phi角和psi角分布區域，而白色區域則為不合理區域。因而如果預測的蛋白質殘基的二面角有90％以上位于最深色區域，則表明其有穩定的空間結構。圖3是玉米PEPC蛋白質的Ramachandran點圖，其中94．2％位于最適合區，5．7％位于附加允許區，0．1％位于一般允許區，沒有氨基酸位于不允許區域。從圖中可以看出，模擬得到的玉米PEPC蛋白質的三維結構的氨基酸殘基有94．2％位于Ramachandran點圖中合理區域，從理論上表明模擬得到的玉米PEPC的三維結構是可靠的。

3討論

根據經典的C4光合知識，C4植物有葉肉細胞和維管束鞘細胞的分化，進行C4光合途徑所必需的多酶系統分別定位于此兩類具有葉綠體的細胞中，而且C4光合途徑是受多基因控制且各基因獨立遺傳，C3植物存在的內源的C4循環酶及轉運蛋白質，都具有明確的生理功能，因而通過個別基因的過量表達增加其產物的活性，不能在C3植物中建立起完整的C4循環，還可能干擾C3植物的正常代謝，因此，把C3植物轉化為C4植物是不可能的，但是Jiao等［23］通過轉PEPC基因，水稻具有了類似初級的C3－C4中間型的特征。用生物信息學方法對已知PEPC序列進行比對分析，從而對其結構和功能進行推斷和預測，為我們將PEPC基因轉入C3作物以有效提高作物的光合生產力提供了盡可能多的信息，能為選擇合適的試驗方法提供理論參考，為進一步對該基因的功能研究提供線索。此外要培育類C4作物，進一步提高光合效率，可能需要Kranz結構，以免光呼吸CO2的外溢，這些都有待進一步研究。

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篇7

1．1轉化醫學的發展歷程及現狀

轉化醫學提倡以患者個體為中心，強調多學科交叉合作。轉化醫學作為一個新的領域，從發展走向成熟，需要多專業的交流與協作。在國外轉化醫學起步較早。2003年，美國國立衛生研究院（NIH）宣布了發展生物醫學的長期計劃，主要是培養具有不同專業背景、能在基礎研究和臨床工作間互相協作研究的團隊。在NIH的推動下，2011年美國已有包括哈佛大學、耶魯大學、斯坦福大學等名校在內的38個大學和醫學院建立了進行轉化研究的醫學中心；2005年蘇格蘭政府與惠氏制藥公司合作，建立了世界上第一個轉化醫學合作研究中心；2007年，歐盟實施的第7個框架研究計劃，將預算中的60億歐元用于轉化醫學研究方面。同時世界著名醫學類核心期刊都為轉化醫學開辟了專欄，相繼組建了ScienceTranslationalMedicine、JournalofTranslationalMedicine和TranslationalResearch等國際性專業雜志。相比較而言，中國在轉化醫學的研究和實踐方面尚處于初級階段，但發展勢頭日趨高漲。2007年上海交通大學成立了專門從事轉化醫學研究的“Med－X研究院”；2008年上海復旦大學依托其附屬醫院，率先成立了“出生缺陷研究中心”；2009年中南大學湘雅醫院組建了“湘雅轉化醫學研究中心”，研究惡性腫瘤；2011年總醫院附屬八一腦科醫院建立了國內第一個“神經科學轉化醫學中心”等。

2010年陳竺等在《科學》雜志上發表了一項研究成果，揭示了砷劑治療急性早幼粒細胞性白血?。ˋPL）的直接藥物作用靶點為PML－RARa。這一研究成果對于推動該類型白血病的分子靶向治療具有重要意義。砷劑成功治療APL的研究成果成為我國轉化醫學研究的典范之一。

1．2轉化醫學的研究內容

轉化醫學是蛋白質組學和基因組學及生物信息學等生物醫學發展的時代產物，其中心思想是以解決臨床和健康問題為目標的實驗室基礎研究。轉化研究是轉化醫學中最重要的內容之一，主要包括：①分子靶向治療；②尋找適當生物分子標志物，提高臨床輔助技術對臨床工作的輔助效力；③藥物二期臨床實驗。此外，還有基因診斷治療、干細胞與再生醫學、基因組藥理學與個體化醫學。其中最重要的環節是生物分子標志物的研究。

1．2．1基于分子分型的個體化治療惡性腫瘤、心腦血管病及糖尿病等大多數慢性病是多病因疾病，其發病機制復雜、疾病異質性很大，因此，對這些疾病不能采用單一方法來進行診治。著眼于患者的遺傳、分子生物學特征和疾病基本特征進行分子分型，以此為基礎實施個體化治療是現代醫學的目標。實施個體化的治療，可以對治療方法、藥物、劑量進行優化，達到最好的治療效果。

1．2．2生物分子標志物的鑒定與運用基于各種組學方法篩選出早期診斷疾病、預測疾病、判斷藥物治療效果和評估患者預后的生物分子標志物及藥物靶標，如DNA、miRNA、蛋白質及多肽、炎性因子及其通路等，有利于針對性地探索新的藥物和治療方法，提高藥物篩選的成功率，縮短藥物研究從實驗走向臨床應用階段的時間。這些分子標志物的開發應用，對疾病的預防、診斷、治療和預后有重要指導作用。

1．2．3藥物臨床實驗及研發美國曾有報告稱，研制一種新藥，從選題到臨床應用，平均要用14年的時間。近40年來，美國在惡性腫瘤的研究方面投入2000多億美元，收獲了156萬篇研究論文，但腫瘤患者的生存率卻沒有得到顯著改變。轉化醫學通過收集和分析分子生物學和生物信息學的海量數據，篩選出分子標志物和藥物靶標，有效地降低在臨床二期實驗中藥物靶點驗證性研究的失敗率，提高了基礎研究的轉化率和速度，為新藥的臨床應用和個體化治療研究開辟出一條革命性的道路。

2轉化醫學與中醫藥學的基本理念一致

中醫學是我國醫學重要的組成部分，進入新世紀，中醫學先進的理念與落后的技術手段之間的矛盾愈發突出，限制了中醫理論的廣泛傳播及其診療技術的普及與應用。然而轉化醫學的出現為中醫藥的現代化研究提供了一個良好的發展機遇。轉化醫學的基本理念與中醫藥學從臨床到基礎理論再到臨床的發展歷程和“辨證論治”的個體化治療思想不謀而合。

2．1轉化醫學與中醫學的運行模式相同臨床實踐一直是中醫學產生、發展、繁榮的根本原因，從臨床積累的經驗中抽提理論，再用理論指導臨床實踐的過程是中醫藥發展的經典模式。基于基礎科學與臨床應用出現嚴重脫節而產生的轉化醫學，其主要目的就是加強基礎醫學與臨床醫學之間的聯系，將實驗室的研究成果快速轉化為臨床應用，同時臨床上出現的新問題可以指導基礎研究方向。雖然傳統中醫學不進行實驗室研究，但其“臨床－理論－臨床”這個螺旋上升的模式與轉化醫學的運行模式是一致的。

2．2轉化醫學與中醫學的理念統一基礎醫學與臨床醫學存在著方法論方面的差異，主要體現在：臨床醫學以系統論為導向，基礎醫學則以簡化論為基礎。轉化醫學研究的對象是人，人的健康除與人體結構與功能相關外，還涉及自然環境和社會環境因素的作用，這決定了轉化醫學必然是一種復雜性研究系統。以轉化醫學為基礎的系統生物學應用系統工程的概念、定量分析生物系統若干組成部分的動態相互作用，通過反復計算和／或數學建模及試驗來研究復雜的生物系統。中醫學是借助古代哲學、自然科學和臨床實踐發展起來的一種系統科學，其蘊含的“整體觀”、“天人合一”等思想，與系統生物學的理念相統一。

2．3轉化醫學與中醫學所倡導的治療方式相同現代疾病譜逐漸向慢性病方向轉變，其發病原因有多種且機制復雜，以往的單一治療方法難以奏效。轉化醫學針對這一問題提出了基于患者遺傳、分子生物學特征和分子分型的個體化治療方案。中醫學治病的基本原則———辨證論治，其本質就是個體化醫學，體現了現代個體化醫學的特征。

3中醫藥轉化醫學的特點

3．1以中醫基礎理論為指導原則中醫基礎理論是中醫學的精髓，如果中醫藥的研究忽視中醫學的特色，一味地追求細胞乃至分子層面的機制，或盲目地模仿化學藥物研發模式，必然導致臨床與科研的脫節，最后中醫臨床只能依據古代經典，缺乏令人信服的科學證據。因此，中醫藥轉化醫學研究必須以中醫基礎理論為指導，才能更好地服務于臨床。

3．2以患者個體為中心中醫學的整體觀既強調人是一個有機整體，又強調人與自然、社會環境的密切相關，并建立“觀其脈證，知犯何逆，隨證治之”的辨證論治體系，也是一種人本主義的醫學研究模式。

3．3基礎研究與臨床應用之間相互促進的連續過程中醫藥轉化醫學的實質是理論與實踐的結合，是基礎與臨床的整合，具有“實驗室－臨床－實驗室－臨床”不斷循環的運作特色。中醫學也是在不斷的臨床實踐中逐漸發展壯大。只有通過基礎與臨床之間不斷地循環轉化，才能促進中醫醫療技術水平的整體提高。

4中醫藥轉化醫學的實施

中醫藥轉化醫學研究如何開展，如何順應世界醫學發展潮流，是當前中醫藥界必須思考的一個重要問題，其中中醫藥語言現代化和中醫臨床、中藥創新藥物研究的現代化是中醫藥轉化醫學實施的關鍵。

4．1建立中醫學轉化研究機構有條件的研究型或教研型中醫藥大學、研究型醫院或國家中醫臨床研究基地可采用加盟或聯合方式進行資源整合，建立以臨床和基礎及藥物研發為主體，結合中醫古籍研究的跨學科中醫藥轉化研究中心，并吸引相關企業共同參與，以平臺管理方式進行統一部署和聯合攻關，構建起一條高效率的轉化鏈。此外，也可以通過內部選拔或對外招聘的方式組建一個交叉學科研究室。此外，生物醫學信息學為解決轉化醫學相關問題提供了一系列方法學，其研究者應該成為中醫藥轉化醫學研究團隊的核心成員。

4．2加強轉化醫學推廣教育和轉化型人才培養長久以來，基礎研究領域人才的提拔和獎勵主要依據研究者的論文，而不是其帶來了多大的臨床效果。而臨床醫生則缺少時間去閱讀相關文獻，這在相當程度上限制了基礎研究與臨床之間的交流。要解決這個問題，就必須加強基礎研究者和臨床醫生之間的交流、合作。當前中醫藥基礎研究的人才隊伍建設比較薄弱，整體科研水平較低，知識結構也較單一，學科滲透和交叉能力相對欠缺，對世界醫學最新進展和前沿動態信息了解滯后，創新能力不足。因此，需要加強對既懂中醫又具有現代西醫科學實驗技能，并有轉化醫學理念的復合型人才的培養。國內中醫藥大學與開設的中醫學國家理科基地專業是一個很好的探索。

4．3加大扶持力度與政策引導長期以來，高昂的經費支出是造成轉化醫學研究發展十分緩慢的核心問題，原因在于科研成果從實驗室走向臨床的轉化過程成本高，前期的巨大投入使許多企業和醫療機構失去投資的動力。其次，中醫藥轉化研究的過程涉及多學科、多部門的利益協調，很容易在關鍵環節產生脫節現象。因此，政府除了要在政策上加以傾斜和扶持，引導大型企業贊助中醫藥轉化研究外，還應制定有效的體制、規定，將各學科、各部門緊密地聯系在一起，形成一個團結高效的研究團隊。

4．4緊密結合中醫特色和優勢，展開中醫藥轉化研究中醫藥轉化研究是中醫藥現代化研究的需求，有助于更好地促進和加快中醫藥向更深層次水平邁進。中醫藥轉化研究的開展應緊密結合中醫特色和優勢。主要包括：①重視中醫經典的指導作用：2006年頒布的《中醫藥創新發展規劃綱要》，明確了中醫藥發展的“繼承、創新、現代化、國際化”四項基本任務，強調在“繼承”基礎上加以豐富發展、充實完善，才會有中醫的創新。②推動經典復方的方劑組學研究：方劑組學以中醫方劑作為研究內容，以提取物的質量控制為前提，以臨床療效為基礎，然后應用基因組學和蛋白質組學明確其作用靶點、研究其調控機制。③協作進行病證結合的轉化醫學研究：陳可冀院士認為，西醫診斷與中醫辨證的病證結合充分體現了中西醫兩種醫學的優勢互補，是中西醫結合的最佳模式。④注重結合中醫臨床：進行中醫藥轉化研究時，必須充分體現中醫整體觀及辨證論治的特色，針對證候的分類、治則治法、方藥選用、證候轉變、療效評價等關鍵環節，應用各種組學技術，篩選出不同層面的與證候發生發展、辨證分類、治法方藥和療效評價相關聯的敏感性生物標志物群，并給予其在臟腑及四診信息中的定位。

5結語

篇8

根據學科分類國家標準,中醫學有四個一級學科,分別是中醫學、中藥學、中西醫結合醫學和針灸學。這四個一級學科,有共同的思想理論淵源,在科學方法總論研究中,其創新發展的科學思維、方法脈絡及復雜關系得到了全面歸納和總結。在此基礎上,進一步探索各個學科的各自特征、創新發展思路與方法是深化和完整構建中醫學創新方法體系的重要舉措。

1.1各學科主要科學問題范疇架構分析

在不同角度和層面,各學科有共同的問題范疇架構特征,例如都面臨規范化、標準化問題,如名詞術語、診療過程、藥物生產等規范標準化,這些屬于中醫學的重大關鍵科學問題范疇。除了共性的范疇特征之外,各學科也存在明顯的個性特征。通過分析、歸納各學科的科學問題范疇,是全面、系統探索各學科創新方法的前提。證候分類、復方應用和療效評價是中醫學學科框架的核心,其間的方證相應、方效相關和證效相應網絡關系是中醫學研究的重點和難點,中醫學基礎與診斷、傳統中藥學與方劑學、中醫臨床各科,由基礎到臨床共同構成中醫學學科框架體系。中藥學傳統中藥學是以研究功能主治和毒性為重點,“有故無殞”的毒性評價理念對指導現代藥物毒性評價有重要意義,具有深入研究的價值。性味歸經和炮制鑒定有助于臨床準確用藥。安全性和有效性兼備是現代中藥的固有屬性,從資源學、栽培技術、炮制學、藥物化學、藥理毒理學角度多方位研究中藥,構成了現代中藥學的學科框架,近來興起的網絡藥理學理論和技術,為現代中藥的研究提供了全新的視角。中藥學研究的目的是開發應用,過程中的相關規范標準研究、上市后再評價研究,對促進中藥現代化和國際化不可或缺。針灸學的基礎理論部分,以腧穴學和經絡學為中心,與之相關的腧穴特異性研究、經絡實質研究、臟腑相關研究都是學科研究的重點。另外,針灸學獨有的經穴診斷、經絡辨證和經穴配伍形成了其獨立的辨治體系。不同于藥物,針灸施治是一門技術,其規范和現代機制研究也是針灸學學科體系的重要組成部分。針灸學臨床研究,以針對優勢病種的療效評價為重點。中西醫結合醫學是在西學東漸背景下形成的新醫學體系。從認識論到疾病的診治,中西醫之間有明顯的差別,中西醫結合應從認識論角度融合互補,現代基于整體復雜體系的系統生物學興起,為中西醫結合、融合提供了理論依據和發展契機。中西醫結合診斷具有微觀與宏觀結合、病與證結合的特點,治療方面強調中西醫療法的優化互補,療效評價需要證候信息、客觀指標等的綜合評價。現代組學、生物信息學和網絡生物學技術為兼顧中西醫特性的結合醫學研究模式提供的技術支撐。

1.2各學科已有科學創新方法的整理挖掘研究

在各學科由萌芽豐富成熟的發展歷程中,新思維、新方法和新工具的不斷涌現,推動各學科不斷進步。在明了各學科主要科學問題范疇架構的基礎上,系統整理和挖掘各學科不同時空背景下的創新方法特征,求本溯源,對建立以中醫學主體思想為根、發皇古義、融會新知、創新發展的現代各學科創新方法體系具有重要意義。(1)采用文本挖掘技術從“古代近代現代當代”四個階段多個維度綜合評價遴選找到影響學科發展、里程碑式的“重大人物—重大科學問題”,分析重大問題產生的根源和時代特征以及重大人物解決問題的方式、方法,并與同時代其他醫家比較,立體化呈現當時的學科科學特征。在此基礎上參閱當代中外文獻,探索科學思維、方法和工具內在聯系,評述對現代中醫藥學研究的借鑒意義。(2)各學科重大研究項目研究剖析和成果分析:建立和持續支持各學科的重大研究項目研究,是在國家戰略層面引領學科發展方向、促進學科關鍵科學問題攻關的重要舉措。采用文本挖掘技術,對近10年來,各學科的863、973、科技部支撐項目、國家自然基金重大專項、行業專項等項目進行系統梳理,參閱中外文獻,在世界生物醫學發展和國內中西醫融合發展的大背景下,探索研究切入點、目標內容、技術方法、關鍵技術、組織實施步驟等方面的共同規律,分析成果及其相互關系,系統評述其對中醫藥學科發展的意義,展望未來的研究方向和目標。文本挖掘流程首先是采集各學科發展歷程中“重大人物—重大科學問題”文本信息和當代各學科重大研究項目科研信息;在信息電子存儲的基礎上,通過信息清洗、集成、轉換等過程,使文本信息集合構成文本信息庫;針對具體研究目標篩選變量,然后根據變量的結構和性質選擇相應的挖掘方法,以一法為主,多法聯用進行挖掘[3]。

1.3針對當代各學科關鍵科學問題的前瞻性研究

利用TeoriyaResheniyaIzobreatatelskikhZadatch(TRIZ)主流技術創新方法分析框架和工具,在各學科主要科學問題范疇架構內,結合文本挖掘技術和專家訪談共識法找到當代各學科不同維度、層次的關鍵具體科學問題,探索問題產生的根源和解決問題著重考慮的對象、屬性、參數等因素,揭示這些因素的相對重要性及交互作用,使問題分析過程形式化和結構化。參閱中外文獻,結合當代多學科交叉滲透和認識前沿,探索問題的優化解決方案,從科學思維、方法、工具3方面探討問題解決技術路線和關鍵環節,探索各個學科發展的動力機制[4-5]。TRIZ的操作流程首先是將各學科中具體科學問題抽象成為TRIZ通用格式問題,然后根據TRIZ問題與方案之間的匹配關系,尋找通用解決方案,最后再將通用方案具體化為具體問題的最終解決方案。

篇9

關鍵詞：蛋白質組學；肝癌；雙向凝膠電泳

就肝癌而言，蛋白質組學是一種有效的研究方法，其能夠從整體，動態，定量的研究肝癌過程中蛋白質的種類和數量的變化，有利于肝癌特異性標志物的篩選，肝癌治療靶點的確定，判斷其是否轉移及其術后的轉歸，進一步深入了解肝癌的發病機制，為其診斷、治療、預后帶來新的思路。

1 尋找診斷標志物和藥物靶點

腫瘤標記物是特征性存在于惡性腫瘤細胞，或由惡性腫瘤細胞異常產生的物質，或是宿主對腫瘤反應而產生的物質，這些物質存在于腫瘤細胞和組織中，也可以存在于體液中。運用蛋白質組學技術研究肝癌，將肝癌患者和正常狀態下的蛋白質表達譜進行對比，找到腫瘤狀態下表達的蛋白質，作為肝癌早期診斷和預后的特異性標志物，為肝癌的診斷治療提供新的依據?，F在，人們已經在細胞、血清和組織水平三個層面開展了蛋白質組學研究。

1.1細胞水平的研究 任何疾病在出現病理變化之前，細胞內的蛋白質在成分和數量上都會有相應的相應的變化。所以通過對細胞的總蛋白進行動態觀察可篩選出肝癌的差異蛋白作為標志物。

1.2血清水平的研究 理想的生物學標志應該具有特異、敏感、有預見性、高濃度，在臨床前和臨床階段起橋梁作用，可以通過非侵入性操作測定等。因為體液中的蛋白質能夠反復的獲得，并且包含許多未知的生物學標志，這可能與疾病早期蛋白質水平出現的細微的變化有關，因此，在血清水平尋找生物學標志將是較好的選擇。

Comunale等利用蛋白組學技術分析比較了HBV相關肝癌患者和、慢性肝炎患者以及正常人血清，發現部分蛋白核心高度的巖藻糖基化，包括AFP在內的19種巖藻糖基化蛋白明顯升高，并且這些巖藻糖基化蛋白在AFP陰性的肝癌患者中也明顯升高，其價值可能優于AFP，可以進一步作為肝癌早期檢查的血清標志物，為進一步篩選肝癌早期診斷特異性標志物提供了新的研究依據。

2 蛋白質組學在判斷肝癌轉移中的作用

轉移是影響癌癥患者生存的首要因素，有人將癌癥轉移作為本世紀迫切需要迫切攻克的生命科學問題之一。通過不同轉移潛能的肝癌細胞株的蛋白建立表達譜，比較蛋白差異，以篩選肝癌轉移的出關鍵蛋白質分子。

S.J.Ding等通過對MHCC97-H和MHCC97-L的蛋白分析，發現了56個有顯著差異的蛋白，其中22種在細胞株MHCC97-H中表達增加，36種表達降低，還發現在細胞株MHCC97-L中不表達的四種蛋白，是MHCC97-H的專屬表達蛋白。他們還通過進一步的實驗發現CK19在肝癌細胞的過表達與其轉移相關，由此推測CK19的血清水平可能對某些肝癌患者的疾病進展有一定的影響，所以CK19可能成為預測肝癌轉移的有用的標志物，為臨床肝癌轉移的治療提供幫助。

3 蛋白質組學在肝癌發展不同分期診斷中的應用

不同分期的疾病有不同的治療的策略才能達到最佳的治療效果，尋找不同分期肝癌標志物蛋白，對肝癌患者的不同分期診斷和治療有重要的指導意義。

本課題組通過雙向凝膠電泳技術對中晚期原發性肝癌各組總蛋白進行蛋白質組表達譜的建立，得到重復性較好，背景較為清晰的7cm凝膠電泳圖譜，并進行PDQUEST軟件比對發現共有10個差異點在兩組中有所改變，其中，晚期上調8個，下調2個。預測可能此差異蛋白可能作為不同分期診斷的蛋白標志物，需要進一步的質譜分析和研究。

4 蛋白質組學在肝癌的治療、術后復發及預防中的應用

目前，手術切除仍然是肝癌治療的重要手段，肝移植是肝癌可能治愈的主要方法。臨床上小肝癌直徑小于3cm其術后5年生存率為85%，小于5cm為65%，較大肝癌治療原則是先進行介入治療再手術治療。但是臨床上很多患者診斷肝癌時已是晚期，盡管在進行手術治療的同時，也進行介入治療、免疫治療、化學治療及中藥治療等輔助治療，但其術后的總體復發率仍很高，是影響肝癌預后的主要因素。肝癌的復發是一個多因素、多環節、多階段的過程，其確切機制尚不明確。

柏斗勝等將質譜技術應用于肝癌復發組和未復發組的差異表達蛋白研究，得到有定量信息的蛋白有149個，其中在復發組表達上調兩倍以上的蛋白共29個，表達下調2倍以上的蛋白共23個，這些蛋白主要參與體內代謝、氧化還原和信號傳導等過程。Fiorentino等用免疫組化的方法對依耐性細胞周期素激酶抑制劑p27、E-鈣粘連蛋白、β-連接蛋白、細胞周期相關性核抗原（MIB-1）表達水平進行監測，分析這些指標和術后肝癌復發、預后的關聯性。研究發現MIB-1增殖指數升高、E-鈣粘連蛋白表達降低、核內β-連接蛋白表達是肝癌復發的三個獨立的危險因素，三個危險因素同時出現對肝癌轉移復發的預測準確率高達99%。

5 現狀與發展前景

蛋白質組學研究的是各種動態變化的蛋白質之間以及與疾病之間的相互關系，它作為后基因組時代標志性的新研究領域，已廣泛滲入到生命科學和醫藥領域。蛋白質組學研究范圍的不斷擴大及其相關技術的不斷成熟和發展，為肝癌的診斷、治療及預后的研究帶來了新的思維方式，從組織、血清和細胞整體水平尋找肝癌診斷、轉移、發展和治療的生物學標志。隨著蛋白質組學在技術上和理論上的逐步完善以及現代生物技術和信息技術的快速發展，它將在肝癌及其他生命科學研究中發揮越來越重要的作用，為腫瘤的發現、診斷、治療及預后創造更理想的平臺。

篇10

關鍵詞：臺灣地區 基因組醫學 科技計劃

2000年人類基因組計劃工作草圖完成。次年2月，工作草圖的具體序列信息、測序所采用的方法以及序列的分析結果公布。當時全世界的科學家都意識到一個全新的科技世紀已經開啟，同時也認識到致力于基因組功能的研究已經是大勢所趨。許多研究顯示，人類的一般疾病與遺傳疾病和基因變異有相當的關聯。研究基因序列，使人類有機會對生命個體有更深的了解，除了可以搜尋疾病基因，進行研究預防、診斷和治療的方法之外，同時也可以經由物種間的基因相互交叉比對，進一步了解環境與進化的關系。

隨著對基因學研究的進展，科學家提出了一個醫學研究的新概念――基因組醫學。它是以人類基因組為基礎，將生命科學與臨床醫學整合在一起，使基因組的研究成果迅速高效地轉化并應用于臨床醫學實踐，是后基因組時代最重要的研究方向。因為基因組研究不僅提供科學家們窺探自然，以及了解生命基礎奧秘的方法，同時所衍生的知識，包括使用的技術（如基因芯片和生物信息技術等）與所開發的產品（如疫苗、診斷藥劑和治療醫藥等）都可以產生很高的經濟價值，并有可能為生物技術產業拓展新領域帶來曙光，世界各國無不視此為生物技術產業發展的重大機遇。

在當局的推動下，我國臺灣地區也將生物技術及其相關領域列為了科技研發和產業化推動的重點領域。臺灣“國科會”最先設立的6個“國家型”科技計劃，即：“防災”、“農業生物技術”、“電信”、“制藥與生物技術”、“基因組醫學”和“數字典藏”科技計劃，其中三個計劃項目都涉及生物技術相關領域，目的是通過加大對包括基因技術在內的生物技術發展的投入，從而在臺灣創造出新的產業或者推動現有傳統產業的升級改造。

一、臺灣推動基因組醫學“國家型”科技計劃的背景

臺灣“行政院”于1995年通過了《加強生物技術產業推動方案》，確定有關醫、農等生物技術產業為政府全力推展的重點，并由“行政院科技顧問組”協同各部會進行橫向整合組成生物技術產業指導小組。1996年舉行的全臺第五次科技會議將醫學方面的生物科技推動列為主要議題，同時通過決議將基因醫藥相關的研究整合成跨部會的大型合作計劃。為此，臺灣“國科會”和“衛生署”于1998年起開始推動“基因醫藥衛生科技尖端研究計劃”，整合臺灣醫學中心與研究單位的近百位科學家、醫師投入“基因醫學”研究行列，針對基因組基礎研究、基因治療、基因藥物開發、遺傳疾病、實驗動物供應、環境毒理遺傳基因與科技對倫理、法律、社會影響等進行研究。

臺灣“國科會”于2002年設立基因組醫學“國家型”科技計劃（臺灣稱為“基因體醫學”），2003年開始執行。該計劃整合跨部會資源，由“國科會”、“經濟部”和“衛生署”共同參與執行。計劃的目標以基因組研究為基礎，運用人類基因組序列中所隱含的知識，發展疾病預防、診斷與治療技術，同時結合基礎研究、動物模型測試、臨床試驗等技術，完成臺灣基因組醫學科技的開發，進而通過技術轉移、業界發展等力量，建立具有國際競爭力的醫學科技產業。計劃的第一期為時三年（2003―2005年），主要目標是構建完善的基因組研究基礎設施；計劃第二期（2006―2010年）的目標是“集中資源，以特定疾病研究為導向，加速成果導入醫學生物技術產業”?；蚪M醫學“國家型”科技計劃于2010年正式結束。

二、基因組醫學科技計劃概況

1.一期計劃的總體情況

基因組醫學“國家型”科技計劃規劃有短、中、長期階段性目標。第一期計劃執行期為三年，由“國科會”推動實施。計劃第一期的目標著重于基因組研究的基礎建設及自由探索基因組相關研究。規劃范圍則是包含：基因組醫學、蛋白組學與結構基因組學、生物信息學以及倫理、法律、社會的影響（ELSI）四個領域。包括：探討基因多形性與常見重要疾病感受性的相關性，鑒定及分析與臺灣人體常見重要疾病相關的新基因，應用基因技術預防或治療臺灣人體常見重要疾病，開發新的基因科技進行基因組的分析與測序，開發新而靈敏的基因診斷試劑與治療模式，評估基因科技對倫理、法律與社會的沖擊影響，以及建立核心設施與研究團隊等。目標推動如下：

（1）基因組醫學：尋找三種疾病的10個分子目標；對無機砷的人類易感基因更進一層的了解；臺灣人體特殊病毒的宿主易感/抵抗基因的鑒定；建立臺灣地區特殊族群基因庫及相關性狀數據庫；建立臺灣人體疾病診斷用的遺傳體數據庫；建立特殊疾病的單核苷酸多態性（SNP）、蛋白質圖譜等可作為未來臨床診斷與個性化疾病診斷的參考；建立臺灣人體疾病的相關基因及危險因子；建立臺灣人體疾病的輔療法；建立基因治療臨床試驗使用的GMP/GLP設施；建立臺灣人體疾病的動物模型3～5個；在ENU突變小鼠中發現3～5個疾病基因及其機轉與導向化合物（Lead compounds）的篩選；及利用移植人類癌細胞和免疫細胞的NOD/SCID作人類治療基因的功能鑒定。

（2）生物信息：結合基因組研究加速其進展，促進醫學科技產業的發展；建立臺灣人體重要疾病的基因醫藥數據庫；建立人類遺傳疾病并維護加值數據庫；建立基因組知識經濟基礎；培養高質量的生物信息研發人才。

（3）蛋白組與結構功能：完成3個細胞膜蛋白的結構，有助于新藥的開發；設立低濃度轉錄因子蛋白組的研究程序，作為醫療途徑；建立3個逆境蛋白質，以及嗜熱蛋白質的功能圖；了解傳染病有關的蛋白質；以臺灣有關的細菌或病毒的蛋白組，發現新的蛋白質折迭模式。

（4）倫理、法律、社會影響：建立相關學術研究所需的基礎架構，及國內外相關研究社群的互動網絡；建立基因組醫學科技的議題發展追蹤與信息交換；建立基因組醫學科技的意向調查與分析；建立基因組醫學科技的學術論壇與社會教育；對基因科技發展及其在倫理、法律和社會方面所造成的沖擊背景信息與討論議題通俗化。

（5）核心設施：建立全臺基因組醫學高速核心設施及高科技研究團隊，服務基因組研究計劃；加速臺灣研究計劃執行效率。

（6）產學合作：開拓創新研究成果的知識產權，協助申請與維護專利權益；建立產學合作及GLP/GMP規格設施；加速進行癌基因/細胞治療的臨床試驗；推動島內基因與蛋白診斷產品的商業化發展；培育研發人才，促進產業活力。

2.二期計劃的總體情況

為了聚焦并吸引產業界的投入，計劃第二期設定的目標是：“集中資源，以特定疾病研究為導向，加速成果導入醫學生物技術產業”；以臺灣本地重要的四大疾?。ǜ伟⒎伟?、高遺傳性疾病與傳染病）為聚焦主題，持續加強創新研發與基因組醫學對倫理、法律與社會的影響，同時建設核心設施以支持基因組研究，提供基因組研究所必須的基礎設施與技術，進一步加強與產業界和各國間的合作與交流，將本計劃的研究成果迅速導入生物技術醫療產業，提升國際能見度。

計劃第二期較第一期更具有整合性，加強了各行政主管部會的直接參與?！皣茣毖a助上游的基礎研究計劃，建設營運核心設施，提供必需的基礎建設與技術支持；依據研究領域及導向，計劃實施分為肝癌組、肺癌組、傳染病組、高遺傳性疾病組、創新研發組、倫理法律社會影響組（ELSI）、產學合作組及國際合作組。“衛生署”的重點在法規、遺傳咨詢、與國民健康相關的癌癥、傳染病以及中醫藥基因組相關研究，推動“肺癌基因組研究及臨床應用”、“基因組醫學的健康服務應用”、“建立臺灣病原體基因數據庫”、“中醫藥基因組相關整合性研究”及“建立嚴謹的基因組醫學臨床試驗與相關產品的評估與審核機制”等五大研究項目，希望從法規及公共衛生層面，重要的衛生醫藥問題?！敖洕俊眲t從較具產業發展潛力的基因藥物技術等方面進行規劃，建立產業發展所需的重要環境，并同時以業界科專機制補助生物技術醫藥業者投入基因組相關研發與應用，以研發帶動周邊產業發展，創造生物醫藥產業經濟效益。

各專業組的研究范圍包括：

（1）肝癌組：尋找肝癌致病基因，研究開發檢驗試劑及檢測設備，致力于早期診斷與治療的成效，整合并建設臺灣肝癌資料庫技術平臺，并延伸到乙型、丙型肝炎，以期成為未來亞洲最大的肝癌資料庫。

（2）肺癌組：利用基因組學或分析流行病學等相關技術，進行肺癌遺傳流行病學、藥物基因組學等研究，探討致病因子與肺癌轉移機制，涉及個性化臨床診斷與治療策略，并利用已建立的肺癌臨床研究網絡提供防治肺癌的有效工具。

（3）傳染病組：探討肝炎病毒、登革熱病毒、腸病毒、克雷伯氏肺炎桿菌及肺結核分枝桿菌的致病基因及致病機制，研究新穎的抗病毒策略，并結合“衛生署”行政單位，使研究成果落實到公共衛生領域以開展疾病防治。

（4）高遺傳性疾病組：研究多種高遺傳性疾病的致病基因（如精神性疾病、糖尿病、先天性心臟病、自閉癥及代謝癥候群等），建立公共衛生研究及公共衛生應用的互動管道，發展相關篩驗工具及預防性醫療，增進民眾健康。

（5）創新研發組：結合“基因組醫學”、“蛋白組與結構生物學”、“生物信息學”，并鼓勵其他具有創新性的研究，如系統生物學、肝細胞及中醫藥相關的基因組研究。

（6）倫理社會法律影響組：推動臺灣有關人類基因資料庫ELSI議題的研究，與歐美、亞洲地區學者進行學術交流與合作，共同打造基因組醫學研究及其產業化所需的ELSI環境。協同行政機構建立臺灣基因或遺傳咨詢機制及相關法規的訂立與改革。

（7）國際合作組：鼓勵島內學者與其它國家研究學者在與基因組醫學相關課題上開展研究合作，提升臺灣基因醫藥領域的研究品質及國際能見度；通過科技交流，間接促進與國際制藥或生物科技公司的實質性合作。

為提升生物技術產業的經濟效益，加速基礎研究成果商品化，基因組醫學計劃鼓勵學界與業界的互動與合作，使業界即時掌握基因組醫學研究的重要進展。為積極促進產學雙方合作，與生技制藥“國家型”科技計劃合作進行“橋接計劃”，整理并挑選具有產業發展前景的成果，進行專利及市場分析，進一步協助計劃主持人研擬商業模式規劃及取得知識產權保護。同時，由醫藥品查驗中心針對研發所需的醫藥法規提供咨詢，以解決商品化過程中所遭遇的問題，推動產業化的進程。

3.計劃各階段的執行結果

基因組醫學“國家型”科技計劃在致病基因的發現步驟、功能及致病機轉的研究、開發疾病的動物模型、基因芯片技術、基因細胞治療方法、疾病預防方法等方面都取得了明顯的成效。

第一期計劃的重要成果如下：

（1）砷與移行細胞癌的毒理基因組研究：證據顯示二甲基砷酸鹽（DMA）可能為膀胱癌的致癌砷種類，且細胞還原能力降低可能和致癌有關；建立體外培養及裸鼠膀胱癌形成模型，發現第九號染色體缺失及第四號染色體增幅現象；和砷代謝有關的砷輸送蛋白基因OATP-2、MRP1及MRP2，呈現顯著單一堿基多型性區域和膀胱癌相關基因，包括雄激素接受體及血紅素氧化酵素-1，顯示遺傳多形性區域。

（2）腸病毒整合性計劃：完成建構第一階段腸病毒數據庫，包含4，000多種從GenBank所收集的腸病毒序列及解析，并建立鑒定腸病毒71型的特異序列比對區域圖譜；找出157種寄主易感基因，包括趨化激素接受體、細胞凋亡、干擾素及補體相關途徑的基因；于細胞培養中顯示可利用RNAi抑制病毒復制；TNF-α啟動子的遺傳多型性和腸病毒71型的易感有關。

（3）利用核磁共振技術，完成3個幽門螺旋桿菌蛋白質構造研究；建立高效能蛋白質表現系統；建立X光高分子結晶技術；以昆蟲細胞─桿狀病毒系統表現具活性的幽門螺旋桿菌蛋白質；鑒定出一種幽門螺旋桿菌的酸誘導蛋白質，可促進其生長及活動。

（4）中醫藥基因組相關研究計劃：進行過敏性鼻炎患者中醫寒熱體質類型與基因及蛋白質表現、中醫寒與熱性體質實用藥對細胞基因表現；收集完成病人相關數據、各種辯證指標記錄的統計資料分析，并建立起基因的多樣性分析模式。

（5）發現DNA甲基轉移酶（DNMT）的過度表現與臺灣地區“非小細胞肺癌”有關，且與許多抑癌基因5'CpG island過度甲基化、cytosine突變亦有關。

（6）完成正常人類肝蛋白組圖譜的建立，及人類/小鼠胚胎干細胞蛋白組圖譜的建立。

（7）基因藥物開發完成多項活體外分析系統的建立，包括：重組腺病毒rAd/AGL載體病毒顆粒感染GSDIII病人初級培養細胞的方法、蛋白質轉染系統、重組蛋白質AGL在細胞內的功能分析；完成腺病毒活體遞送方法的建立與活體內分析系統，確認基因遞送方法與遞送載體在動物體內組織分布的相關性；并建立了活體內基因轉錄分析與蛋白質功能分析法，提供基因載體活體遞送系統的基盤分析技術。

第二期計劃的執行情況

基因組醫學“國家型”科技計劃第二期的規劃延續了第一期的成果，第二期計劃的重要成果如下：

（1）重要致病基因、蛋白質的發現

a.藥物不良嚴重反應的基因：包括最常引起臺灣人體發生致命藥物過敏（史蒂文生瓊森癥候群）的抗顛癇用藥（Carbamazepine）的危險基因，降尿酸藥（Allopurinol）引發嚴重過敏反應的危險基因等。

b. 家族性肝癌的基因：乙型肝炎導致家族性肝癌的連鎖相關分析，證實在第4對染色體長臂（4q）上，有1個基因座的LOD score在3.5。

c. 肺炎桿菌的致病基因：發現克雷伯氏肺炎桿菌，它是造成院內泌尿道感染、肺炎感染以及免疫機能不全病患肺炎、敗血性休克的常見致病菌，還會造成菌血癥，化膿性肝膿瘍及腦膜炎等。

（2）關鍵動物模型的建立：先后建立了肝癌的動物模型、糖尿病致病動物模型、代謝疾病的動物模型、乙型肝炎的土撥鼠及基因轉殖鼠模型等。

（3）肝癌、肺癌、高遺傳、創新研發、ELSI五組研究成果

a.乙型肝炎病毒的HBx基因參與活化：男性荷爾蒙信息傳遞路徑，經由活化基因的表現，可能增加肝細胞的癌化能力。未來將有可能就此信息傳遞路徑，發現肝癌的重要標靶分子，而應用于臨床預防或治療上。

b.完成臺灣肝癌病患（約800例）臨床數據及組織樣本的合成網創設，提供肝癌研究的共同資源庫。

c.完成臺灣人體肺癌病患臨床數據庫、組織、血液檢體的收集，提供肺癌相關研究學者的研究共同資源。此外，發現的致病或轉移因子，可應用于肺癌診斷、治療、或預后評估等。

d.抑癌基因HLJ1的發現：抑癌基因（HLJ1）可預測肺癌病人存活及復發，本研究發現可應用于臨床檢驗試劑、藥物開發與生物技術服務相關產業。

三、核心研究設施的建設及相關產學合作計劃

基因組醫學“國家型”科技計劃在管理過程中還增加考慮了相關核心設施的統一建設管理，以及促進產學合作。

本計劃開始后就規劃了相關核心研究設施的建設問題，對研究項目所需購置的高速、貴重儀器進行“整合資源”和“統一管理”，解決了重復購置、人員與管理等問題。為基因組研究所需的核心設施涵蓋的領域包括了以下五項：動物疾病模型、表現型鑒定及造影核心設施，臨床樣品研究與組織庫，基礎基因組研究設施，蛋白組血與結構基因組研究設施，生物信息核心設施。

在本計劃執行過程中，還在產學合作方面特別加以推動。如：符合臺灣生物技術產業所需并且具有商品化潛力的技術和產品，包括藥品、疫苗、檢驗試劑、生物醫藥技術、基因治療方法、保健食品開發及基因咨詢服務等；促進臺灣生物技術信息發展的產業；辦理產學合作計劃的審查及后續項目追蹤管理和考核；促進參與產學合作廠商對相關法規與知識產權的了解，利用產學說明會開展產學合作輔導；協助導入核心研究設施至產業界，提高業界的生物技術研發水平；協助推廣本計劃產生的優秀研究成果，營造學術界與產業界對話機會，扶助研究計劃主持人所屬機構申請與獲得專利，協調與產業界完成技術轉讓事宜并建立與相關部會的良好合作與互動。

參考文獻

[1] 羅勇.臺灣科技計劃的管理及其特點分析[J].科技管理研究， 2013（22）： 38-42

[2] 基因組醫學“國家型”科技計劃[EB]，http：//nrpgm.sinica.edu.tw/content.php？cat=agtc，（2013.1.10）