慢性阻塞性肺病與糖皮質激素研究論文

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【關鍵詞】慢性阻塞性肺病糖皮質激素

雖然糖皮質激素可廣泛用于慢性感染和免疫疾病，但并不是對所有患者均有效。眾所周知，哮喘和慢性阻塞性肺疾患(COPD)在其氣道均發生了激活的炎癥過程，對于哮喘患者來說，糖皮質激素對大部分患者是有效的，而對于COPD患者來說，激素的作用非常有限［1］。

1激素抵抗

各種臨床治療方法對于COPD的治療效果是很有限的，并且目前還無有效的治療方法可減緩COPD的進展。長期大劑量吸入激素也不能減緩加速的氣道阻塞［2］。對于大部分的哮喘患者，小劑量的吸入糖皮質激素可抑制氣道炎癥，而對于COPD患者，即使是大劑量吸入甚至口服糖皮質激素均難以減少各種炎性細胞、細胞因子或是蛋白酶［3～5］。肺泡巨噬細胞通過釋放蛋白酶如基質金屬蛋白酶9（MMP-9），炎性因子如TNF-α，和趨化因子如IL-8等在COPD的慢性炎癥中起到了重要的協同作用。研究表明，在健康非吸煙人群的肺泡巨噬細胞中，糖皮質激素能有效地抑制其中的炎癥介質，但在肺功能正常的吸煙者的肺泡巨噬細胞中，其作用有限，而在COPD患者的肺泡巨噬細胞中，基本無上述效果［6～7］。此研究提示在COPD患者中，其肺泡巨噬細胞對糖皮質激素存在抵抗。因此，進一步明確激素抵抗的分子機制可能會形成新的治療方法。

2激素在炎癥反應中的作用

在哮喘中，激素關閉炎癥基因表達的分子機制已經被人們所知［8～9］。在慢性炎癥中，存在著多種炎癥基因的協同表達，包括被前炎性轉錄因子（如核因子NF-κB和活性蛋白AP-1）激活的細胞因子、趨化因子、粘附分子和參與炎癥反應的各種酶。在COPD炎癥過程中NF-κB起了重要作用,它參與許多炎性因子的基因調控。NF-κB是近年發現的與多種炎性因子調控有關的轉錄因子,主要是由P50和P65兩個亞單位構成的異源二聚體。正常情況下P65與胞漿內的抑制蛋白I-κB非共價結合,掩蓋了P50上的核定位信號,使NF-κB處于P50-P65-I-κB的多聚體無活性狀態而被錨定于胞漿。P65含有轉錄活性區域,參與基因轉錄的調節,并能提高P50與其的結合特異性。當各種刺激因素作用時,刺激信號可通過細胞膜激活胞漿中的I-κB激酶,使I-κB發生超磷酸化,導致I-κB的蛋白殘基快速增加而成為蛋白酶體(一種多功能蛋白酶)的底物而被降解。I-κB的降解使NF-κB上的核定位信號暴露,并被快速轉移到胞核內,其亞基形成的環狀結構可與目標基因啟動子區域的κB序列結合,而啟動各種炎癥反應基因的轉錄,發揮轉錄調控作用［10］。

激素進入體內首先在胞漿中與糖皮質激素受體結合,進入細胞核后通過增加組蛋白脫乙?；?HDAC)的活性抑制NF-κB的組蛋白乙?；饔?并且通過修復組蛋白去乙?；?（HDAC-2）［11］，進而將已經高度乙?；慕M蛋白去乙酰化，這一過程導致DNA結合緊密，RNA聚合酶被排斥，從而抑制了炎性基因的表達。

3組蛋白脫乙?；福℉DAC）

組蛋白脫乙?；?HDACs)共有17個亞型,大致分屬Ⅰ類和Ⅱ類2個不同種屬的核酶家族。Ⅰ類HDAC主要存在于細胞核內,包括1、2、3和8等4個亞型,Ⅱ類則包括4、5、6、7、9和10等亞型。大多數的真核細胞均可表達類HDAC,但不同的細胞表達不同的HDAC。HDAC使組蛋白分子末端第5個賴氨酸殘基脫乙?；?使之帶正電荷,分子與組蛋白的結合因此變得更為緊密,阻斷了轉錄復合物與特定序列的結合,基因轉錄變沉默。相反,組蛋白乙酰轉移酶(HAT)通過乙?；揎椊M蛋白分子末端賴氨酸殘基,使染色質的結構變松散,出現解鏈效應,基因序列向轉錄啟動復合物開放,啟動特定基因的轉錄過程。因此,組蛋白從功能上來說是一種轉錄調節因子,起著轉錄/開關的作用,決定了基因的轉錄或沉默,其活性受HAT/HDAC的調節。HAT和HDAC的動態平衡對炎癥基因的轉錄活性和炎癥反應程度的調節起關鍵作用。研究表明，和非吸煙者相比，健康的吸煙者的肺泡巨噬細胞中的HDAC活性和HDAC-2的表達有不同程度的減少［12］。然而，在COPD患者的外周肺組織和肺泡巨噬細胞中兩者均顯著減少，因此，提示HDAC-2的減少抵抗了激素的抗炎作用。Ito等認為HDAC-2是一個重要的參與基因轉錄活性調節的核酶,糖皮質激素不僅能夠增強HDAC-2活性,抑制白介素1β介導的組蛋白4(H4)分子末端第8和第12位賴氨酸殘基乙?；?還能夠抑制NF-κB亞基P65對HAT的活化作用,通過對組蛋白乙?；腿ヒ阴；降碾p向調節,增加組蛋白去乙?；?穩定染色體結構,阻斷轉錄因子與DNA的結合,從而下調炎癥基因的轉錄和表達,調節炎癥反應［10］。雖然，HDAC減少的機制還不甚明了，但研究表明可能和氧化應激有關。

4氧化應激

氧化應激是機體氧化和抗氧化失衡所致，在感染疾病中應激反應會加重，尤其是當疾病嚴重時。氧化應激和香煙煙霧增強了組蛋白的乙?；?，并且激活了炎癥基因的轉錄。一項研究表明，氧化應激反應干擾了GR核移位,阻斷了糖皮質激素-GR復合物與DNA的結合,從而限制了其炎癥拮抗效應的發揮，同時，氧化應激損傷了HDAC-2的功能，進而導致激素抵抗，這在健康志愿者的氣道上皮細胞的體外實驗中得以證實［12］。同時，體外實驗還顯示，氧化應激減少了激素對于細胞因子的抑制作用。

然而，氧化應激是通過何種機制導致HDAC的活性下降目前還不得而知，可能的解釋是氧化應激產生了過氧化亞硝酸鹽，其可硝化HDAC上的酪氨酸殘基或是相關蛋白。在COPD患者中，有證據表明在其肺泡巨噬細胞內存在硝基酪氨酸物質。另一種可能的解釋就是氧化應激激活了特定的激酶途徑，導致特定的HDACs磷酸化，從而使其活性下降。5治療

有效的抗氧化劑可降低氧化應激水平，增加患者對激素的敏感性，但是在嚴重的COPD患者中，抗氧化劑難以減少持續并且高水平的氧化應激，因此，更有效的藥物仍然是十分必要的。另外，可給予小劑量茶堿，它可通過獨立于磷酸二酯酶抑制作用的機制增加HDAC的活性。體外實驗中，茶堿在其治療濃度下可恢復HDAC的活性，并且將對激素的反應恢復正常。長效β2受體激動劑也可增加COPD患者中激素的療效，也許是通過間接的增加HDAC的活性。

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